C型肝炎病毒复制的新型抑制剂的制作方法
【专利说明】C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2009年12月18日提交的第61/288,251号、2010年3月2日提交 的第61/309, 793号、2010年4月5日提交的第61/321，077号、2010年5月17日提交的 第61/345, 222号、2010年5月17日提交的第61/345, 553号、2010年6月14日提交的 第61/354, 671号、2010年7月2日提交的第61/361，328号、2010年9月14日提交的第 61/382, 872号和2010年10月20日提交的第61/405, 138号美国临时申请的权益；所有上 述申请均以其整体形式通过引用并入本文中。
[0003] 发明背景 发明领域
[0004] 本文所述的实施方案涉及化合物、其合成方法、组合物和用于所述化合物的诸如 治疗C型肝炎病毒（HCV)感染的治疗用途的方法。
[0005] 相关领域描沭
[0006] C型肝炎病毒（HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。尽管新的感染数量已 经下降，但是慢性感染的负担仍然是大量的，据疾病控制中心估计，美国存在三百九十万感 染者（1. 8% )。慢性肝病在美国成人死亡诱因中排第十位，并且每年引起约25, 000人死亡， 或为全部死亡的约1 %。研究表明40%的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8, 000-10, 000 人死亡。HCV-相关的末期肝病是成年人中最常见的肝移植指征。
[0007] 在过去的十年内，慢性C型肝病的抗病毒治疗已经快速发展，从治疗效果中已看 出有显著的改善。然而，即使使用聚乙二醇修饰的（pegylated) IFN-α加三唑核苷进行联 合治疗，也有40%至50%的患者治疗失败，S卩，他们是无应答者或复发者。这些患者目前没 有有效的治疗替换方案。特别地，在肝活组织检查上患有晚期纤维化或肝硬化的患者处于 发展晚期肝病并发症的巨大危险中，以及处于肝细胞癌的显著增加的危险中，其中所述并 发症包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病变和渐进性肝衰竭。
[0008] 慢性HCV感染的高度流行对美国慢性肝病的未来负担具有重要的公共健康影 响。来自国家健康与营养调查（NHANES III)的数据表明，从20世纪60年代末期到20世 纪80年代早期，新的HCV感染发生比率大幅增加，特别是在20至40岁的人群中。估计具 有20年或更长的长期HCV感染的人数从1990到2015会增加四倍以上，即从750, 000增加 至超过3百万。感染30或40年的患者的比例增加量甚至将更大。由于HCV相关的慢性肝 病的危险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的患者的肝硬化危险逐渐增加，因此这 将导致在1965-1985年感染的患者中，肝硬化相关的发病率和死亡率大幅度增加。
[0009] HCV是黄病毒科的被膜正链RNA病毒。认为单链HCV RNA基因组长度为约9500 个核苷酸，并且具有单一开放阅读框（ORF)，所述单一开放阅读框编码具有约3000个氨基 酸的单个大多聚蛋白。在感染的细胞中，认为细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解这种多聚 蛋白以产生病毒的结构和非结构（NS)蛋白。对于HCV，认为两种病毒蛋白酶影响成熟非结 构蛋白（呢2、呢3、呢4、呢44、呢48、呢5八和呢58)的产生。认为第一病毒蛋白酶在多聚蛋 白的NS2-NS3连接处裂解。认为第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区内的丝氨酸蛋白 酶（本文称为"NS3蛋白酶"）。认为NS3蛋白酶在相对于多聚蛋白的NS3位置下游的位点 (即位于NS3的C-端与多聚蛋白的C-端之间的位点）处介导所有的后续裂解事件。NS3 蛋白酶在NS3-NS4裂解位点表现出顺式活性，并且相反地，在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 和NS5A-NS5B位点表现出反式活性。NS4A蛋白被认为提供多种功能，充当NS3蛋白酶的辅 因子，并且可能促进NS3和其他病毒复制酶成分的膜定位。显然地，NS3和NS4A之间的复 合体形成可能是NS3-介导的加工事件所必须的，并且提高了在NS3识别的所有位点的蛋白 水解效率。NS3蛋白酶也可能表现出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。认为NS5B是参 与HCV RNA复制的RNA-依赖性RNA聚合酶。另外，在病毒复制中抑制NS5A作用的化合物 可能对治疗HCV是有用的。
[0010] 发明概述
[0011] 其他实施方案还包括具有通式V结构的化合物，或其药物可接受的盐：
[0012]
[0013] 其中：
【主权项】
1.具有通式V结构的化合物，或其药物可接受的盐： 其中：
每一 R1分别选自氢和RlaC ( = 0)-以及RlaC ( = S)-; 每一俨分别选自-C (R 2a) 2NR3aR3b、烷氧基烷基、Cp6烷基OC ( = 0) -、C ^烷基OC (= 〇) CV6烷基、C ^烷基C ( = 0) C ^烷基、芳基、芳基（CH 2) n -、芳基（CH2) n0 -、芳基（CH = CH) m -、芳基烷基〇 -、芳基烷基、芳基〇烷基、环烷基、（环烷基）（CH = CH)m -、（环烷基）烷 基、环烧基0烧基、杂环基、杂环基（CH = CH)m-、杂环基烧氧基、杂环基烧基、杂环基0烧基、 15????>RcR dN - ,RcRdN(CH2)n- , (RcRdN) (CH = CH)m - , (RcRdN) (RcR dN)C( = 0) - 多至9个卤素任选取代的CV6烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C η烷基，所述芳基和 杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的Cp6烷氧基和被多至9个 卤素任选取代的Cp 6烷基任选取代； 分别选择每一 ReRdN,其中RIP Rd各自分别选自氢、烷氧基C( = 0) - Xp6烷基、C η烷 基C( = 0) - Xp6烷基磺酰基、芳基烷基0C( = 0)-、芳基烷基、芳基烷基C( = 0)-、芳基 C( = 0) _、芳基磺酰基、杂环基烷基、杂环基烷基C( = 0) _、杂环基C( = 0) _、(ReRfN)烷 基、（R6RfN)烷基C( = 0)-以及（R6RfN)C( = 0)-，其中芳基烷基、芳基烷基C( = 0)-、杂 环基烷基和杂环基烷基C( = 0)-的烷基部分各自被一个ReRfN-基团任选取代；并且其中 芳基烷基、芳基烷基C( = 0)-、芳基C( = 0)-和芳基磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷 基、杂环基烷基C( = 0)-和杂环基C( = 0)-的杂环基部分各自被多至三个取代基任选 取代，所述取代基各自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至9个卤素任选取代的CV 6烷氧基 和被多至9个卤素任选取代的Cp6烷基； 分别选择每一 ReRfN,其中RlP Rf各自分别选自氢、C η烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、 (环烷基）烷基、杂环基、杂环基烷基、（RxRyN)烷基以及（RxR yN)C( = 0)-; 分别选择每一 RxRyN,其中R5P Ry各自分别选自氢、C η烷基OC ( = 0) -、C η烷基、C η 烷基C( = 0)-、芳基、芳基烷基、环烷基以及杂环基； 分别选择每一 C (R2a) 2，其中每一 R2a分别选自氢、被多至9个卤素任选取代的C η烷基、 芳基（CH2)n-以及杂芳基（CH2)n-,所述芳基和杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多 至9个卤素任选取代的C,_ 6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C η烷基任选取代，或者 C (R2a)2 为
J 每一 R3a分别选自氢和任选取代的C K烧基； 每一俨分别选自任选取代的C卜6烷基、杂芳基、_(CH2)nC( = 0)NR4aR4b、-(CH2)nC( = 0) 0妒以及-(CH2) nC ( = 0) R6a，所述杂芳基被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代 的Cp6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C η烷基任选取代； 分别选择每一 R4aR4bN,其中R45P R 413各自分别选自氢、任选取代的C η烷基以及芳基 (CH2) n -; 每一心分别选自任选取代的C H烷基和芳基（CH 2)η -; 每一 R6I别选自任选取代的C η烷基和芳基（CH 2)η -;
X1为（C(R2)2)tp 或者X1不存在； ， Y1选自〇 (氧）、S (硫）、S (0)、SO 2、NR2以及C (R 2) 2，条件是当X1不存在时，Y 1为C (R2) 2; X2为（C(R2)2)q
或者X2不存在； Y2选自〇(氧）、s(硫）、S(0)、SO 2、NR2以及C(R2