一种奥贝胆酸口崩片及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种奥贝胆酸口腔崩解片及其制备方法。本发明的奥贝胆酸口腔崩解片由活性成分奥贝胆酸、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂组成，其重量百分比为：5?12.5∶65?75∶10?20∶1?6∶3?7。本发明采用粉末直接压片法制备奥贝胆酸口崩片，工艺简单适合工业化大规模生产。本发明制备得到的奥贝胆酸口崩片其崩解时间、含量均匀度、稳定性等均符合药典标准。
【专利说明】
一种奥贝胆酸口崩片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种奥贝胆酸口腔崩解片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 急、慢性肝病是严重威胁人类健康的主要原因之一，包括乙型肝炎、丙型肝炎等病 毒性肝炎以及酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等非感染性肝病。我国目前有慢性病毒性 肝炎患者2000万人，乙肝病毒携带者1.2亿人，占全球乙肝病毒携带者人数的1/3。并且随着 现代人们生活水平提高，酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的发病人数在增多，人们对保肝 药的需求在增多。
[0003] 奥贝胆酸是一种保肝药，其作用机制为法尼酯X受体（FXR)的激动剂，通过抑制 CYP7A1和CYP7A1基因的转录从而减少胆汁酸的合成。同时，奥贝胆酸还能通过激活肝细胞 顶膜上的胆汁酸转运蛋白促进胆汁酸的排泌，减少底外侧膜上胆汁酸的重吸收。奥贝胆酸 的化学结构式如下：
[0004]
[0005] 天My liiLeruepL巾RJW/X·，Η前正在临床试验研究，适应症有原发 性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝、酒精性肝炎等等，有望成为未来20年治疗原发性胆汁性 肝硬化的首选新疗法。目前申请上市的奥贝胆酸制剂为普通片剂。
[0006] 口腔崩解片是一种在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。一般适合于 小剂量原料药物，常用于吞咽困难或不配合服药的患者。它较普通片制剂吸收快，生物利用 度高、服用方便且对消化道粘膜刺激性小等优点，受到广泛关注。
[0007] 口腔崩解片的制剂难点在于崩解控制难，对于成型性和崩解性要求高，直接压片 对于物料的流动性要求高以及药物口感问题等等。
[0008] 口腔崩解片的制备技术主要分为两大类:冻干法和压片法。冻干法制备的口崩片 崩解迅速、口感良好，但是生产成本较高、技术难度大、设备复杂。压片法的优点是工艺简 便，可以利用现有的口服固体制剂车间生产，技术难度小，成本低，但是受辅料的流动性、可 压性等影响较大，对辅料选择的要求高。
【发明内容】
[0009] 本发明要解决的技术问题是提供一种处方简单、溶出迅速、含量均匀度符合要求、 稳定性高、口感良好的奥贝胆酸口腔崩解片，为临床上吞咽困难的病人及老年人提供更多 的用药选择。
[0010] 本发明提供的奥贝胆酸口腔崩解片，由以下成分组成：
[0011]
[0012] 所述填充剂为预胶化淀粉与山梨糖醇的组合，并且预胶化淀粉与山梨糖醇的重量 比为4~6:1;
[0013] 所述崩解剂选自羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠，优选两者的组合，更优选羧甲基纤 维素钙与羧甲基淀粉钠的比例为1~2:1;
[0014] 所述润滑剂选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酰富马 酸钠、硬脂酸镁。
[0015] 所述矫味剂选自甜菊糖甙、樱桃香精、梓檬香精、薄荷香精中的一种或几种。
[0016] 本发明还提供了制备奥贝胆酸的制备方法，采用粉末直接压片，工艺简单，适合工 业化生产，包括以下步骤：
[0017] (a)将主药奥贝胆酸粉碎过筛，填充剂过筛，备用；
[0018] (b)将主药与预胶化淀粉混和，过筛，再加入填充剂山梨糖醇混和；
[0019] (c)将崩解剂、矫味剂、润滑剂加入上述(b)步骤所得混和物进行混和；
[0020] (d)压片。
[0021] 步骤(a)中主药奥贝胆酸粉碎过100目筛，填充剂过100目筛;步骤(d)中压片时硬 度控制在60-70N。
[0022] 下面通过具体的实验方案对本发明作进一步的说明：
[0023] 1.填充剂的选择
[0024]常用的填充剂有水不溶性纤维素类如微晶纤维素、乙基纤维素等、乳糖、甘露醇、 木糖醇、山梨糖醇、淀粉等等。本发明人在实验中惊讶地发现采用预胶化淀粉和山梨糖醇以 4~6:1的组合作为填充剂，占总配方重量65~75%的重量，可以使所压口崩片符合各项技 术要求。微晶纤维素、乳糖、甘露醇不能替换本发明的预胶化淀粉和山梨糖醇。
[0025]表1不同填充剂的组合物配方
[0026]
[0027] 表2不同填充剂组合物配方的崩解及相关性质的情况
[0028]
[0030] 本发明人通过比较试验发现:选用预胶化淀粉和山梨糖醇的组合作为填充剂时， 可以满足口崩片的各项技术要求，崩解时间和硬度均符合规定。如果单独使用预胶化淀粉 或者单独使用山梨糖醇(配方2、3)时崩解时限无法达到要求。使用微晶纤维素与甘露醇或 者与乳糖(配方4、5)作为填充剂时，对崩解时间、硬度亦有不利影响。使用预胶化淀粉与甘 露醇或与乳糖或者山梨糖醇与微晶纤维素的组合(配方6、7、8)同样不利于崩解及硬度。
[0031] 本发明人对预胶化淀粉与山梨糖醇的最优比例进行了研究，发现并不是任意比例 都符合要求，其最优比例为4~6:1，见表3、表4。
[0032] 表3预胶化淀粉与山梨醇不同比例的组合物
[0033]
[0034]~表4预胶化淀粉与山梨醇不同比例配方的崩解及相关性质
[0035]
[0036]
[0037] 2 ·崩解剂的选择
[0038] 文献报道的口崩片的崩解剂种类较多，可以采用低取代羟丙基纤维素、微晶纤维 素、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等，本发明人对崩解剂的种类进行了研究。 结果发现使用羧甲基纤维素钙或者羧甲基淀粉钠或者二者的组合较使用交联聚维酮、低取 代羟丙基纤维素能取得更好的效果，并且崩解剂的含量需要控制在10-20%范围内。具体情 况如下：
[0039]表5不同崩解剂的配方组合物 [0040]
[0041 ]表6不同崩解剂配方的崩解及相关性质情况
[0042]
[0044] 3.原辅料混合工艺的考察
[0045] 本发明人对原辅料混合方式的工艺进行了研究，考察了不同的混合方式对含量均 匀度的影响，具体见下表：
[0046]
[0047] 从上表可以看出，以第3种方式混合原辅料，可以使含量均匀度满足要求。药典规 定对于主药含量小于每片(个)重量的25%者均应进行含量均匀度检查。在本发明中，原辅 料的混合方式对于含量均匀度的影响是发明人意料之外的。
[0048] 本发明的有益效果为:依据本发明技术方案制得的奥贝胆酸口崩片具有处方组成 简单、溶出迅速、含量均匀度符合要求、稳定性高等特点，本发明提供的制备方法采用粉末 直接压片法工艺简单、适合工业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0049]下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。
[0050]本发明实施例采用以下测定方法：
[0051 ]崩解时间测定:照中国药典2015版第四部特性检查法下崩解时限检查法测定。 [0052]含量均匀度测定：照中国药典2 015版第四部特性检查法下含量均匀度检查法测 定。
[0053]含量测定:照中国药典2015版第四部色谱法下高效液相色谱法测定。
[0054]色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-枸橼酸 缓冲液(pH5.4)(20:80)为流动相;检测波长为262nm。理论板数按奥贝胆酸峰计算应不低于 2000 〇
[0055] 测定法取本品20片，粉碎，置50mL量瓶中，用甲醇溶解，超声10分钟，过滤，取滤液 备用;精密量取20yL，注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取奥贝胆酸对照品适量，用甲 醇制成每lmL中约含奥贝胆酸5yg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
[0056] 实施例1
[0057] 生产1000片规格为10mg的奥贝胆酸口崩片，原辅料用量如下：
[0058]
[0059]制备方法：
[0060] (a)将主药奥贝胆酸粉碎过100目筛，填充剂过100目筛，备用；
[0061] (b)将主药与预胶化淀粉混和，过筛，再加入填充剂山梨糖醇混和；
[0062] (c)将崩解剂、矫味剂、润滑剂加入上述(b)步骤所得混和物进行混和；
[0063] (d)压片。
[0064] 实施例2
[0065] 生产1000片规格为10mg的奥贝胆酸口崩片，原辅料用量如下：
[0066]
[0067]制备方法同实施例1。
[0068] 实施例3
[0069]生产1000片规格为25mg的奥贝胆酸口崩片，原辅料用量如下：
[0070]
[0071] 制备方法同实施例1。
[0072] 实施例4
[0073] 生产1000片规格为25mg的奥贝胆酸口崩片，原辅料用量如下：
[0074] L0075J 制备方法同实施例1。
[0076] 对照例1
[0077]生产1000片规格为10mg的奥贝胆酸口崩片，原辅料用量如下：
[0078]
[0079]
[0080]制备方法同实施例1，步骤(b)主药与微晶纤维素充分混合，再与甘露醇混合。 [0081 ] 对照例2
[0082]生产1000片规格为10mg的奥贝胆酸口崩片，原辅料用量如下：
[0083]
[0084] 制备方法同实施例1。
[0085] 对照例3
[0086] 生产1000片规格为10mg的奥贝胆酸口崩片，原辅料用量如下：
[0087]
[0088]~制备方法同实施例1。
[0089] 对照例4
[0090] 生产1000片规格为10mg的奥贝胆酸口崩片，原辅料用量如下：
[0091]
[0092]
[0093]制备方法同实施例1。
[0094] 实施例5
[0095] 将对照例1、2、3及实施例1、2、3所得的口崩片按照前述测定方法分别测定其崩解 时间、含量均匀度，结果如下所示：
[0096]
[0097] 实施例6
[0098] 稳定性试验
[0099]将对照例1、2、3、4及实施例1、2、3的样品在40 °C、湿度为75 %的条件下放置6个月， 分别于1、2、3、6月取样测定有效成分的含量，结果如下表所示：
[0100]
[0101]稳定性试验表明根据本发明技术方案制得的口崩片稳定性高。
[0102] 实施例7 口中崩解试验
[0103] 选取健康志愿者8名，采用将口崩片置于舌面上的方式，以服药后的主观感受为依 据，无粗糙沙砾感即为崩解完全。结果表明，实施例1-3制得的片剂均在35秒内完全崩解，且 无明显臭味。
【主权项】
1. 一种奥贝胆酸口腔崩解片，其特征在于，由以下成分组成：所述填充剂为预胶化淀粉与山梨糖醇的组合，预胶化淀粉与山梨糖醇的比例为4~6: 1〇2. 如权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钙、羧 甲基淀粉钠，优选两者的组合，更优选羧甲基纤维素钙与羧甲基淀粉钠的比例为1~2:1。3. 如权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酰富马酸钠、硬 脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁。4. 如权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述矫味剂选自甜菊糖甙、樱桃香精、 柠檬香精、薄荷香精中的一种或几种。5. 制备权利要求1-4任一项所述口腔崩解片的方法，其特征在于包括以下步骤： (a) 将主药奥贝胆酸粉碎过筛，填充剂过筛，备用； (b) 将主药与预胶化淀粉混和，过筛，再加入填充剂山梨糖醇混和； (c) 将崩解剂、矫味剂、润滑剂加入上述(b)步骤所得混和物进行混和； (d) 压片。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(a)中主药奥贝胆酸粉碎过100目 筛，填充剂过100目筛。7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(d)中压片时硬度控制在60-70N。
【文档编号】A61K47/26GK105997909SQ201610397274
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月2日
【发明人】谢媛, 王广基, 佘琳琳, 王梓霞, 张榜玲, 张睿, 张一睿
【申请人】中国药科大学