一种制备奥贝胆酸1型的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种制备奥贝胆酸1型的方法。
【背景技术】
[0002] 奥贝胆酸(化合物I)是由美国英特塞普特医药品公司开发的类法尼醇X受体(FXR) 激动剂，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。结构式如下：
[0003]
[0004] 分于式：(_：26出4〇4 分于重：420.63
[0005] 多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定 性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和 安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽 视的重要研究内容之一。
[0006] 专利CN104781272A描述了奥贝胆酸具有结晶奥贝胆酸A型、C型、D型、F型和G型结 晶态，以及奥贝胆酸1型非结晶态。研究表明结晶态5种固体形式不适于进一步开发作为药 物成分。目前正在开发奥贝胆酸作为呈非晶体固体的的活性药物成分，即奥贝胆酸1型。
[0007] 专利CN101203526A和专利CN104781272A等公开了奥贝胆酸的制备方法，均报道采 用3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β_胆烷-24-酸(化合物ΙΠ )还原得到奥贝胆酸。
[0008]
[0009] 专利CN104781272A公开了由结晶奥贝胆酸C型转化为奥贝胆酸1型。该方法需要事 先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型，并且存在试剂成本高，溶剂沸点高，不易回收，操作步骤增 加，后处理复杂，生产周期延长等缺点，不利于商业化生产。
【发明内容】
[0010] 本发明为了克服以上现有技术的不足而提供一种新的制备奥贝胆酸1型的方法， 该方法不必获得结晶奥贝胆酸C型，一步获得奥贝胆酸1型，缩短了生产步骤，简化了操作， 后处理简单，成本降低。
[0011] 本发明的技术方案如下：
[0012] -种制备奥贝胆酸1型的方法，制备过程如下：
[0013]
[0014] 其中R是氢原子、直链或支链的&~C4烷基；
[0015]具体包括以下制备步骤：
[0016] (1)氢化:将(Ε)_3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(Ε)_3α，7α-二羟基- 6-亚乙基-5β_胆烷-24-酸酯(化合物Π )、碱、溶剂与5%钯碳装入反应器中，反应混合物在1 ~3个大气压的压力下，保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止;冷却反应液至40~50 °C，过滤，滤液加入水，升温至40~50°C，得到溶液；
[0017] (2)析晶、干燥:步骤（1)所得溶液，滴加稀酸溶液调节pH值至1-6,降温，搅拌结晶， 过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。
[0018] 进一步地，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或 氢氧化铵中的一种。所述碱用量为化合物Π 摩尔量的1~3倍。
[0019] 进一步地，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠。所述碱用量为化合物Π 摩尔量的2.0倍。
[0020] 进一步地，步骤（1)中所述溶剂为水、的醇中的一种或几种混合物。所述溶剂 用量为化合物Π 质量的4~10倍。
[0021] 进一步地，步骤(1)中所述氢化反应的温度为60~95°C。
[0022] 进一步地，步骤(1)中所述滤液加入水的水加入量为化合物Π 质量的10~15倍。 [0023] 进一步地，步骤(2)中所述酸为盐酸，酸溶液浓度为1~1.5mol/L。
[0024] 进一步地，步骤(2)中所述溶液pH为3~4。
[0025] 进一步地，步骤(2)中所述结晶温度为为5~10°C。所述结晶时间为2~4小时。
[0026] 进一步地，步骤(3)中所述真空干燥温度为40~60°C。所述干燥时间为3~5小时。 [0027]本发明的有益效果为：
[0028]本发明提供的奥贝胆酸1型的制备工艺简单，重现性好，成本低廉，溶剂安全无毒 且常规易得，后处理简单，生产周期短，适合工业化生产。
[0029]本发明提供的奥贝胆酸1型的制备方法比专利CN104781272A公开方法简便，不需 事先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型，可直接得到奥贝胆酸1型，缩短和合成步骤，环境友好。 采用7-酮羰基还原产物进行氢化直接得到目标产物，催化氢化反应后处理简单。所得的奥 贝胆酸1型具有极高的纯度，可以获得纯度99.5%以上的样品。
【附图说明】
[0030]图1为奥贝胆酸1型的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0031]图2为奥贝胆酸1型的热重分析(TG)图。
[0032]图3为奥贝胆酸1型的差示扫描量热分析(DSC)图。
【具体实施方式】
[0033]以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅 用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
[0034]本发明实施例中的原材料和试剂均为市售产品。
[0035]本发明产物的相关检测如下：
[0036] X射线粉末衍射图谱(XRPD)分析：
[0037] 检测仪器：Bruker D8Advance XRD
[0038] 检测方法:使用Cu-Κα辐射，扫描角度3.00°~40.00°，扫描步长0.02°，扫描速度 0.3秒/步。
[0039]热重(TG)分析：
[0040]检测仪器:PERKIN-ELMER Pyris 1TGA
[0041 ] 检测方法:升温速度10 °C /min，升温范围25~500 °C
[0042]差不扫描量热法(DSC)分析：
[0043] 检测仪器：PERKIN-ELMER Diamond DSC
[0044] 检测方法:升温速度10 °C /min，升温范围25~150 °C
[0045] 实施例1
[0046] (E) _3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β_胆烷-24-酸的制备
[0047] 在反应瓶中加入（Ε)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β_胆烷-24-酸（400.0g， 0.96mol)、氢氧化钠（192.0g，4.8mol)和水（4.0L)，搅拌下升温至95°C，加入硼氢化钠 (36.3g，0.96mol)，反应3小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，冷却至40 °C，加入乙酸 乙酯(6.0L)和水(4.0L)，37%盐酸调节pH至3，分液，有机相无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤 液于40°C减压蒸干得白色固体，即（Ε)_3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β_胆烷-24-酸（394.6g， 纯度:99.6%，收率:98.2%)。
[0048] 实施例2
[0049] (E) _3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β_胆烷-24-酸甲酯的制备
[0050] 在反应瓶中加入(Ε) -3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸（50 · 0g，0 · 12mo 1)、 无水甲醇（100mL)和甲磺酸(0.5g)，搅拌下升温至60°C，反应2小时，TLC跟踪原料反应完全。 反应结束后，反应混合物