一种苯胺磺酰类化合物的合成及其作为hiv病毒抑制剂的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物化学领域，更具体的说是涉及一种化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症，是人体感染了人类免疫缺陷病毒（HIV)而导 致的传染病。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋 巴组织作为攻击目标，大量破坏T4淋巴组织，产生高致命性的内衰竭。这种病毒在地域内 终生传染，破坏人的免疫平衡，使人体成为各种疾病的载体。
[0003] HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力 过低，丧失复制免疫细胞的机会，并感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。
[0004] 到目前为止，全世界范围内还没有能有效治疗艾滋病的药物和疗法，只能用药物 适当控制HIV在人体内的增殖。针对HIV的生命周期，目前已经做了大量相关的研宄，药物 靶点主要是病毒和细胞的识别融合靶点、反转录酶及相关蛋白靶点、整合酶靶点、蛋白水解 酶靶点等。但是，由于HIV的高度变异性，目前迫切需要各种不同作用途径，且有效控制艾 滋病病毒在人体内增殖的药物，以此来延缓HIV的增殖速度，为患者争取更长的生存时间。
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种化合物，使得该化合物能够抑制HIV病毒 的增殖，同时具有潜在解决HIV病毒高度变异所带来的抗药性问题。
[0008] 其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2)。_4-〇13、- (CH2) q_4-CH2C1、- (CH2) q_4-C H2Br, -CF3^ - (CH2) 0_4-〇H, - (CH2) 0_4-〇- (CH2) 〇-4-CH3, - (CH2) 0_4-〇-CH (O) - (CH2) 〇-4-CH3, - (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2、- (CH2) 0_4-Ar、-C (O) - (CH2) 0_4-CH3、-C (O) -O- (CH2) 0_4-CH3、-C (O) -NH2、-C (O) -OH、-C (0 )-0 (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -0 (CH2) 〇_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -N- [ (CH2) 0_4-CH3] 2、-OH、_ SH、-0- (CH2) q_4-CH3、-O-C (0) - (CH2) q_4-CH3、-0- (CH2) q_4-CH- (CH3) 2、-0- (CH2) 〇_4-Ar、-NH2、-NH-(CH2) Q_4-CH3、-NH- (CH2) Q_4-Ar、-NH- (CH2) Q_4-NH2、-N (CH3) 2、-NH-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-NH-C (0) _
[0006] 为实现上述目的，本发明提供一种化合物，该化合物属于苯磺酰胺衍生物，具有式 I所示结构：
[0007] (CH2)〇_4-S-Ar,-NH-Ts,-F,-Cl,-Br,-I,-CN,-CH = CH-(CH2) 〇_4-CH3,-(CH2) 〇_4-CH = CH2^-CH =CH-Ar、_C 三 C_ (CH2) 〇_4_CH3、_C 三 C-Ar ;
[0009] R6 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) 0_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0010] R7 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0011] X 独立地选自于-〇-、-S-、-NH-、-N - (CH2)(CH2)。_4-〇1 (CH3) 2、(CH2) 0_4-C(CH3)3;
[0012] n为I~4的整数；
[0013] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0014] 作为优选，R0 R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) q_4-CH3、-CH = CH- (CH2) q_4-CH3 、-(CH2) Q_4-Ar、- (CH2) q_4-CH = CH2;
[0015] R6独立地选自于-(CH 2)。_3-〇13、-Ph、-Ph- (CH2)。_4-勵2、-Ph- (CH2)。_3-〇13、-Ph- (CH2 )0_4-〇H、-Ph- (CH2) 〇_4-〇CH3、-Ph- (CH2) 〇_3-CH3、-Ph- (CH2) 〇_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) 〇_4-C (CH3) 3;
[0016] R7 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3;
[0017] X 独立地选自于-0-、-NH-、-N- (CH2) Q_3-CH3;n 为 I、2 或 3 ;
[0018] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0019] 进一步优选，Rn R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) 3-CH3、- (CH2) -Ar、- (CH2) -CH =CH2;
[0020] R6独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph_0H、-Ph-0CH 3、-Ph- (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0021] R7独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph_0H、-Ph-0CH 3、-Ph- (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0022] X 独立地选自于-0-、-NH-、-N-CH3;n 为 I 或 2 ;
[0023] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0024] 进一步优选，所述化合物具有选自如下各项的结构：
[0025]
[0026] HIV病毒在体内的转录过程需要赖氨酸乙酰化的病毒反式激活因子（HIV-Tat)和 人体反式转录共激活因子PCAF BRD以及和SWI/SNF染色质改造络合物PBAF相互作用来维 系HIV的活性，这意味着在HIV病毒人体转录过程中，HIV-Tat (反式转录激活因子）起着 非常关键的作用，而HIV-Tat的活性需要和一些细胞蛋白络合物共同作用才能实现，如上 述的PCAF BRD等。因此，只要能抑制HIV-Tat和PCAF BRD之间结合的活性，就可以达到抑 制HIV转录的目的，最终抑制HIV的增殖。
[0027] PCAF BRD是宿主细胞蛋白而非病毒蛋白，因此PCAF BRD蛋白结构域基因 相对保守，变异性较低，PCAF BRD作为药物靶点能够解很好的决HIV病毒本身变异 带来的抗药性问题。通过体外Elisa试验（Elisa实验步骤参考文献J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 2376-2377)证明本发明所述式I所示化合物具有较好的抑制PCAF BRD和 Tat结合的活性，其中，试验结果显示部分抑制性较好的化合物IC5tl值在10 μ M左右。
[0028] 本发明根据SFDA(抗HIV药物非临床药效学研宄技术指导原则）采用国际通用试 验方法对本发明所述式I所示化合物的抗HIV活性进行检测，获得其细胞毒性CC 5tl以及抗 HIV活性EC5tl，结果显示，式I所示化合物具有较好的抑制HIV病毒的增殖的活性，且对人正 常淋巴细胞的毒性较低。
[0029] 因此，本发明还提供了式I所示化合物在制备抑制HIV病毒增殖的药物中的应 用。其中，所述抑制HIV病毒增殖的药物包含有效量的式I所示化合物或其药用盐，以及药 用载体。按照药学常识，式I所示化合物具有抑制HIV病毒的增殖的活性，那么其药用盐也 相应具有这方面的活性。另外，所述药用载体可根据具体制备的剂型来进行确定，属本领域 人员公知，不做具体限定。
[0030] 此外，本发明还提供了式I所示化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0031] 步骤1、式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇以及乙醇钠在乙醇中回流反应， 生成式III所示化合物；
[0032] 步骤2、式III所示化合物、三乙胺、先后与式IV、式V所示化合物在二氯甲烷中反 应，生成式I所示化合物；
[0033]
[0034] 其中，Y独立地选自-Br、-OH、-NH2;
[0035] R1' R2、R3、R4、尺5独立地选自于-H、- (CH 2) 0_4-CH3、- (CH2) 0_4-CH2Cl、- (CH2) 0_4-CH2Br ,-CF3^-(CH2) 0_4-〇H,- (CH2) 0_4-〇- (CH2) 0_4-CH3,- (CH2) 0_4-〇-CH (0) - (CH2) 0_4-CH3,- (CH2) 0_4-CH-( CH3) 2、- (CH2) Q_4-Ar、-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -0- (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -NH2、-C (0) -OH、-C (0)-0 (CH2)。_4-〇13、-C (0) -0 (CH2) 0_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2)。_4-〇13、-C (0) -N- [ (CH2) 0-4-CHj 2、-OH、-S -0- (CH2) 0_4-CH3> -0~C (0) - (CH2) 0_4-CH3> -0- (CH2) 0_4-CH- (CH3) -0- (CH2) 0_4-Ar> _NH2> -NH- (CH2) 0_4-CH3, -NH- (CH2) 0_4-Ar, -NH- (CH2) 0_4-NH2, -N (CH3) 2, -NH-C (0) - (CH2) 0_4-CH3, -NH-C (0)-( CH2)0_4-S-Ar, -NH-Ts, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH = CH2, -CH = CH-(CH2)0^4-CH3, -CH2-CH = CH-(CH2)0^4-CH3, -CH = CH-Ar, -C = C-(CH2)0^4-CH3, -C = C-Ar ；
[0036] R6 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0037] R7 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph