一种拉科酰胺类似物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种拉科酰胺类似物及其制备方法。
【背景技术】
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[0003] 拉科酰胺，一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA)受体甘氨酸位点拮抗剂，它可 选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22 (CRMP22)，属于新一类功能性氨基 酸，具有全新双重机制作用的抗癫痫药物。在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二 大常见病，我国对抗癫痫药物有着巨大需求，而拉科酰胺的作用机制不同于已上市的其他 抗癫痫药，对现有药物无法控制症状的患者有较好的疗效，因此拉科酰胺的临床用量需求 较大，市场前景好，其原料药与制剂的开发都具有重要意义。
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[0005] 目前在文献中报道]S的科m妝甘肷力'仕多以〒丨日」评式1Π 通过脱保护再上乙 酰基得到拉科酰胺，如原研公司的专利CN101928230A、浙江九洲药业股份有限公司的专利 CN102020589A 以及中国专利 CN103319366A。
[0006] 众所周知，为了确保药品安全，须对药物质量进行严格控制，药物含量测定、未知 杂质的结构鉴定和杂质限量是药物质量控制的有效方法，杂质分析是药物质量标准的重要 内容。目前，国内外尚未见拉科酰胺类似物的报道。
[0007] 因此，本领域亟需对拉科酰胺类似物进行分离、鉴定并合成。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的问题是为了克服现有技术中缺乏拉科酰胺在合成过程中产生 的类似物的分离、鉴定并合成等缺陷，而提供了一种拉科酰胺类似物及其制备方法。本发明 的拉科酰胺类似物是对拉科酰胺进行质量控制的必需品；本发明的制备方法可以高效地合 成上述的类似物。
[0009] 发明人在研发过程中发现，中间体式III的合成过程中会产生杂质，对终产品拉 科酰胺的质量和收率的影响很大。如果反应条件不当，生成杂质过多，就会在后面步骤中被 衍生化产生更多更复杂的杂质，会严重影响拉科酰胺的药物质量和最终收率，因此，中间体 式III的质量控制至关重要。我方将其分离鉴定，发现其结构如式I所示。
[0010] 本发明提供了一种如式I所示的拉科酰胺类似物：
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[0012] 本发明还提供了一种如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法，其包括下列步 骤：在有机溶剂和水的两相溶剂中，在碱和相转移催化剂的存在下，将式II化合物与甲基 化试剂进行取代反应，得到式I化合物即可；所述的取代反应的时间为20h~IOOh ;
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[0014] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类 反应常规的有机溶剂，较佳地为甲苯或二氯甲烷，更佳地为甲苯。
[0015] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂与式II化合物 的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为4L/mol~5L/mol，例如 4. 8L/mol 〇
[0016] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的水与式II化合物的体积 摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为0. lL/mol~0. 5L/mol，更佳地为 0· 17L/mol ~0· 28L/mol，例如 0· 24L/mol。
[0017] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的水的体 积比可为本领域该类反应常规的体积比，较佳地为17~28,例如20。
[0018] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的碱可为本领域该类反应常 规的碱，较佳地为无机碱，更佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
[0019] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的碱与式II化合物的摩尔比 可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为3~5,例如4. 2。
[0020] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的相转移催化剂可为本领域 该类反应常规的相转移催化剂，较佳地为季铵盐相转移催化剂，更佳地为四丁基溴化铵。
[0021] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的相转移催化剂与式II化合 物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为0. 1~0. 15,例如0. 12。
[0022] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的甲基化试剂可为本领域该 类反应常规的甲基化试剂，较佳地为碘甲烷、硫酸二甲酯和对甲苯磺酸甲酯中的一种或多 种，更佳地为硫酸二甲酯。
[0023] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的甲基化试剂与式II化合物 的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为3~5,例如4。
[0024] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的温度可为本领 域该类反应常规的温度；较佳地为〇°C~50°C，更佳地为25°C~35°C。温度超过45°C时会 导致Boc-保护基的脱除，从而收率下降。
[0025] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的时间较佳地为 90h~IOOh ;所述的取代反应的时间可为21h、40h、96h ;在20h~IOOh范围内，反应时间越 长，收率越高。
[0026] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的后处理较佳地 包括下列步骤：(a)反应液水洗、酸洗再水洗；(b)减压浓缩蒸除有机溶剂得到油状物；（c) 将所述油状物分离纯化。
[0027] 在所述的取代反应的后处理中，所述的酸可为本领域后处理中常规的酸，较佳地 为经水稀释后的酸，更佳地为质量分数为5%的磷酸水溶液。
[0028] 在所述的取代反应的后处理中，所述的分离纯化较佳地为正相柱层析或高效液相 制备色谱。
[0029] 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的条件较佳地为：流动相为正 己烷或石油醚，与乙酸乙酯的混合液，进行洗脱。
[0030] 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的色谱柱的内径较佳地为 30mm ;所述的正相柱层析的色谱柱的长度较佳地为400mm。
[0031] 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的填料较佳地为硅胶；所述的 硅胶较佳地为100目~200目的硅胶。
[0032] 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的流动相中，较佳地，当所述的 流动相为正己烷和乙酸乙酯时，正己烷和乙酸乙酯的体积比为2~5(例如3);当所述的流 动相为石油醚和乙酸乙酯时，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2~4(例如2. 5)。
[0033] 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的洗脱体积较佳地为5~10个 柱体积，例如7或8个柱体积。
[0034] 在所述的取代反应的后处理中，较佳地，所述的正相柱层析的洗脱液经蒸馏除去 溶剂，得到式I化合物。
[0035] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的条件较佳地为：流动 相A为乙腈或甲醇，流动相B为水，进行梯度洗脱。
[0036] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的色谱柱较佳地为 Varian L&L4002 ;所述的高效液相制备色谱的色谱柱的内径较佳地为50mm ;所述的高效液 相制备色谱的色谱柱的长度较佳地为200_。
[0037] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的填料较佳地为 PLRP-S ;所述的高效液相制备色谱的填料的粒径较佳地为10 μ m，孔径较佳地为10nm。
[0038] 在所述的取代反应的后处理中，所述的梯度洗脱较佳地为O - 15min，A:B = 30:70;15 - 55111丨114:8 = 30:70 - 80:20;55 - 65111丨114:8 = 90:10，进行线性梯度洗脱。
[0039] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的流速较佳地为IOOmL/ min〇
[0040] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的检测波长较佳地为 210nm〇
[0041] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的温度较佳地为25°C~ 35。。。
[0042] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的洗脱液较佳地经蒸馏 除去溶剂，得到式I化合物。
[0043] 所述的如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法，还可包括下述步骤：在乙酸乙 酯中，在N-甲基吗啡啉和氯甲酸异丁酯的存在下，将Boc-D-丝氨酸与苄胺进行缩合反应， 得到式II化合物即可；
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[0045] 其中，Boc-为本领域常规所知的叔丁氧羰基。
[0046] 较佳地，所述的式II化合物的制备方法的操作如下：（a)在乙酸乙酯中，在N-甲 基吗啡啉的存在下，将Boc-D-丝氨酸与氯甲酸异丁酯进行缩合反应，得到混合酸酐；(b)再 将所述的混合酸酐与苄胺进行取代反应。
[0047] 所述的式II化合物的制备方法的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，较 佳地为，步骤（b)所得的反应液经过酸洗、氯化钠水溶液洗、干燥、浓缩后重结晶。
[0048] 本发明还提供了上述如式I所示的拉科酰胺类似物作为标准品在下述由式II化 合物制备式ΠΙ化合物的反应中的终点控制的应用，<