[0173] 运行时间：20min
[0174] 检测波长：2IOnm
[0175] 按如下梯度运行：
[0176]
[0177] 测得式I含量为0.98%，在内控规定限度范围内，可以用于下一步反应。
[0178] 实施例26 :作为标准品用于拉科酰胺的质量控制
[0179] 将式I标准品溶液和拉科酰胺原料药用乙腈：甲醇按体积比为80:20的混合溶液 溶解，配成0. 3mg/mL的溶液。按如下条件分别进行HPLC检测，记录色谱图至主成分峰保留 时间的3倍；控制拉科酰胺原料药中式I化合物单个最大杂质峰面积不得大于式I化合物 标准品溶液峰面积的0. 1%，总杂质峰面积之和不得大于式I化合物标准品溶液峰面积的 1. 0%。根据对照品色谱图中式I的保留时间确定该拉科酰胺原料药的溶液中该杂质的峰， 并按照面积归一法计算式I的含量。
[0180] 其中HPLC参数为：
[0181] 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱（Agilent XDB-C18, 250*4. 6mm，5um)
[0182] 流动相：乙腈/甲醇/0· OlM磷酸氢二铵=20/5/75(体积比），pH为7.0和乙腈/ 甲醇=80/20(体积比）
[0183] 柱温：25°C
[0184] 流速：1. OmT ,/mi η
[0185] 运行时间：20min
[0186] 检测波长：2IOnm
[0187] 按如下梯度运行：
[0188]
[0190] 检测结果如下表所示：
[0191]
[0192] 上述产品的批号为购于上海第一生化药业有限公司生产的拉科酰胺原料药的产 品批号。
【主权项】
1. 一种如式I所示的拉科酰胺类似物：2. -种如权利要求1所述的拉科酰胺类似物的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶 剂和水的两相溶剂中，在碱和相转移催化剂的存在下，将式II化合物与甲基化试剂进行取 代反应，得到式I化合物即可；所述的取代反应的时间为20h~IOOh ;〇3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备 方法中，所述的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷； 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂与式II化合 物的体积摩尔比为4L/mol~5L/mol ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的水与式II化合物的体 积摩尔比为0. lL/mol~0. 5L/mol ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的水的 体积比为17~28 ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的碱为无机碱； 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的碱与式II化合物的摩 尔比为3~5 ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的相转移催化剂为季铵盐 相转移催化剂； 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的相转移催化剂与式II 化合物的摩尔比为0. 1~0. 15 ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的甲基化试剂为碘甲烷、 硫酸二甲酯和对甲苯磺酸甲酯中的一种或多种； 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的甲基化试剂与式II化 合物的摩尔比为3~5 ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的温度为 (TC ~50。。； 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的时间为 90h ~100h。4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备 方法中，所述的有机溶剂为甲苯； 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂与式II化合 物的体积摩尔比为4. 8L/mol ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的水与式II化合物的体 积摩尔比为 0. 17L/mol ~0. 28L/mol ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的水的 体积比为20 ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的碱为氢氧化钠和/或氢 氧化钾； 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的碱与式II化合物的摩 尔比为4. 2 ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的相转移催化剂为四丁基 溴化铵； 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的相转移催化剂与式II 化合物的摩尔比为0. 12 ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的甲基化试剂为硫酸二甲 醋； 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的甲基化试剂与式II化 合物的摩尔比为4 ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的温度为 25°C~35°C ; 和/或，在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的时间为21h、 40h 或 96h。5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的取代反应的后处理包括下列步 骤：(a)反应液水洗、酸洗再水洗；(b)减压浓缩蒸除有机溶剂得到油状物；（c)将所述油状 物分离纯化。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述的取代反应的后处理中，所述的 酸为经水稀释后的酸； 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的分离纯化为正相柱层析或高效液相制 备色谱。7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述的取代反应的后处理中，所述的 正相柱层析的条件为：流动相为正己烷或石油醚，与乙酸乙酯的混合液，进行洗脱； 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的条件为：流动相A 为乙腈或甲醇，流动相B为水，进行梯度洗脱。8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述的取代反应的后处理中，所述的 正相柱层析的色谱柱的内径为30mm ;所述的正相柱层析的色谱柱的长度为400mm ; 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的填料为硅胶； 和/或，在所述的取代反应的后处理中，当所述的流动相为正己烷和乙酸乙酯时，正己 烷和乙酸乙酯的体积比为2~5 ;当所述的流动相为石油醚和乙酸乙酯时，石油醚和乙酸乙 酯的体积比为2~4 ; 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的洗脱体积为5~10个柱 体积； 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的洗脱液经蒸馏除去溶剂， 得到式I化合物； 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的色谱柱为Varian L&L4002 ;所述的高效液相制备色谱的色谱柱的内径为50mm ;所述的高效液相制备色谱的 色谱柱的长度为200mm ; 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的填料为PLRP-S ;所 述的高效液相制备色谱的填料的粒径为10 μ m，孔径为IOnm ; 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的梯度洗脱为0 - 15min，A:B = 30:70 ; 15 - 55111丨11，4:8 = 30:70 - 80:20;55 - 65111丨11，4:8 = 90:10，进行线性梯度洗脱； 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的流速为IOOmL/ min ； 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的检测波长为 210nm ； 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的温度为25°C~ 35 0C ； 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的洗脱液经蒸馏除 去溶剂，得到式I化合物。9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在所述的取代反应的后处理中，所述的 硅胶为100目~200目的硅胶； 和/或，在所述的取代反应的后处理中，当所述的流动相为正己烷和乙酸乙酯时，正己 烷和乙酸乙酯的体积比为3 ;当所述的流动相为石油醚和乙酸乙酯时，石油醚和乙酸乙酯 的体积比为2. 5 ; 和/或，在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的洗脱体积为7或8个柱体 积。10. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括下述步骤：在乙酸乙酯中，在 N-甲基吗啡啉和氯甲酸异丁酯的存在下，将Boc-D-丝氨酸与苄胺进行缩合反应，得到式II 化合物即可；其中，Boc-为叔丁氧羰基。
【专利摘要】本发明公开了一种拉科酰胺类似物及其制备方法。本发明提供了一种如式I所示的拉科酰胺类似物。本发明还提供了一种如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂和水的两相溶剂中，在碱和相转移催化剂的存在下，将式II化合物与甲基化试剂进行取代反应，得到式I化合物即可；所述的取代反应的时间为20h～100h。本发明的如式I所示的拉科酰胺类似物是对拉科酰胺进行质量控制的必需品；本发明的制备方法可以高效地合成上述的类似物。
【IPC分类】C07C269/06, C07C271/22
【公开号】CN104892461
【申请号】CN201510355257
【发明人】黄臻辉, 袁永雷, 谢建树, 魏宪民
【申请人】上海上药第一生化药业有限公司, 上海医药集团股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月24日