专利名称：预防和治疗脑缺血的方法
技术领域：
本发明一般性地涉及包含氧化还原活性治疗剂，特别是生育三烯酚醌(tocotrienol quinones)的组合物，以及氧化还原活性治疗剂，特别是生育三烯酹醌(tocotrienol quinones)用于在经历脑缺血事件、经历与脑缺血病症有关或由脑缺血病症引起的症状，或具有脑缺血病症风险的受试者中预防或治疗脑缺血的方法。本发明也涉及包含生育三烯酚醌的组合物，以及生育三烯酚醌用于在需要治疗的受试者中在头部或脑部创伤后保护脑组织免遭脑缺血的方法。本发明也涉及用有效量的氧化还原活性治疗剂，诸如生育三烯酚醌，预防或治疗脑缺血，从而使受试者脑中的梗塞面积和严重度最小化。本发明也涉及制备这样的组合物的方法。本发明涉及治疗和预防中风；本发明不涉及治疗、改善或预防线粒体疾病(mitochondrial disease)诸如"线粒体性肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风"(MELAS)，其中中风为所述线粒体疾病的症状之一。
背景技术：
缺血可以定义为至组织的血流々■损(loss of blood flow)。脑缺血(也称为中风)是指中断或减少供养脑部的动脉中的血流。至特定血管区域(vascular region)的血流亏损称为病灶性缺血(focal ischemia);至整个脑部的血流亏损称为全脑缺血。当失去血液时并由此失去氧和葡萄糖时，脑组织可能会遭受缺血性坏死或梗塞。被认为是这样的细胞变性和死亡基础的代谢事件包括=ATP耗尽导致的能量衰竭；细胞酸中毒；谷氨酸释放；钙离子流入；刺激膜磷脂降解和随后的游离脂肪酸的积聚；以及自由基的生成。生育酌· (Tocopherols)和生育三烯酌■类(tocotrienols),尽管在整体的化学结构上相似，但在生物学功能上可能会发生变化。α-生育酚通常被认为是维生素E的最具生物学活性的形式；其在成人血清中也是含量最丰富的(Neuzil等人，(1998)Card. Drugs.Ther. 12 :421-423 ；Strohschein 等人，(1998) Anal. Chem. 70 :13-18 ；Gonzalez (1990) Med.Hypothes. 32 :107-110)。α -生育酹与其它生育酹相比具有更高的抗氧化活性(Fukuzawa等人，(1982) Lipids 17:511-13)。α -生育酚(而非β -生育酚)抑制蛋白激酶C的功能(Ricciarelli 等人，(1998) Biochem. J. 334 :243-249)。然而，α-和 β -生育酚两者均抑制猪胰磷脂酶 Α2 的活性(Grau 等人，(1998) Chem. Phys. Lipids 91:109-118)。α-、β-、Y-和δ -生育酹均能够通过中性粒细胞抑制过氧化物的生成(Kanno等人，(1996)FreeRadic. Res. 24 :181-189)。在针对维生素E的埃文斯吸收无菌试验(Evans resorptionsterility test)中，δ -生育酹仅具有天然α -生育酹百分之一的活性。Khanna 等人描述了天然维生素E α -生育三稀酌·(stroke (2005) ;36, el44_el52)的神经保护特性。在口服补充了 α-生育三烯酚的12-Lox缺陷小鼠(12-Lox-deficientmice)和自发性高血压大鼠中对中风依赖性脑组织损伤进行了研究。在神经细胞中，nM/L浓度的α -生育三烯酚(而不是α -生育酚)通过抑制C-Src激酶和12-脂氧合酶的早期活化从而阻断了谷氨酸诱导的死亡。国际申请WO 00/078296公开了用于治疗或预防谷氨酸和/或诱导的神经退行性疾病和由缺血、再灌注、创伤或大出血引起的神经元损伤的方法。国际申请WO 99/025336公开了使用血管成形术操作来预防再狭窄，所述操作包括用包含生育三烯酚的组合物涂覆血管成形术气囊的外表面和进行动脉血管成形术操作，使得预防有效量的所述组合物转移至动脉内表面。在脑缺血的治疗中，已经将自由基清除剂/抗氧化剂用于改善脑血流和/或神经功能输出(neurological outcome)。一般而言,这些化合物对梗塞体积的效果是不一致的；参见美国专利5，872，108。例如，已经发现超氧化物歧化酶抑制剂仅经脑室内注射时减少梗塞体积(Kinouchi 等人，(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:11158-11162)。已经显不其它化合物，诸如芦贝鲁唑(lubeluzole)，对脑缺血具有临床益处，但却具有非常窄的安全范围(Diener 等人，(1996) Stroke 27:76-81)。脑缺血是具有与中风恢复相关的预后不良的人神经系统发病率和死亡率的主要原因之一。因此，仍存在鉴定在与脑缺血有关的损伤期间帮助细胞的存活和恢复或用于具有与脑缺血有关的损伤的风险的哺乳动物受试者的有效组合物和方法的需要。在此将本申请所引用的所有专利和公开所披露的内容整体引入本申请作为参考。
发明内容
本发明涉及用于在哺乳动物受试者中治疗和预防脑缺血的组合物和方法。本发明涉及治疗和预防中风但不涉及治疗、改善或预防线粒体疾病(其中中风为所述线粒体疾病的症状之一)。本发明提供了用于在哺乳动物受试者中治疗和/或改善脑缺血事件症状的方法，包括向受试者给药有效量的一种或多种如下所示的式I的化合物或其任何立体异构体、立体异构体的混合物、前药、代谢产物、盐、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物
权利要求
1.用于在需要治疗的哺乳动物受试者中治疗、预防和/或改善与脑缺血事件有关的神经元损伤的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的包括一种或多种式I的化合物或其任何立体异构体或立体异构体的混合物的组合物
2.权利要求I的方法,包括向需要这样的治疗的受试者给药有效量的包括选自α-生育三烯酚醌、β -生育三烯酚醌、Y -生育三烯酚醌和δ -生育三烯酚醌和其混合物，以及其单个立体异构体和立体异构体的混合物的生育三烯酚醌的组合物。
3.权利要求2的方法，其中所述组合物包括α-生育三烯酚醌或其任何立体异构体或立体异构体的混合物。
4.权利要求I的方法，其中所述脑缺血事件继发于脑血管阻塞。
5.权利要求4的方法，其中所述阻塞是由血栓栓塞所引起的。
6.权利要求I的方法，其中所述脑缺血是由冠状动脉血管痉挛所引起的。
7.权利要求I的方法，其中所述脑缺血事件继发于心脏功能停止。
8.权利要求I的方法，其中所述脑缺血事件继发于心肺旁路操作。
9.权利要求I的方法，其中所述脑缺血事件继发于脑血管中的出血事件。
10.权利要求3的方法，其中所述生育三烯酚醌组合物包括至少约65%的α-生育三烯酚醌。
11.权利要求3的方法，其中所述生育三烯酚醌组合物包括至少约75%的α-生育三烯酚醌。
12.权利要求3的方法，其中所述生育三烯酚醌组合物包括至少约85%的α-生育三烯酚醌。
13.权利要求3的方法，其中所述生育三烯酚醌组合物包括至少约90%的α-生育三烯酚醌。
14.权利要求3的方法，其中所述生育三烯酚醌组合物包括至少约95%的α-生育三烯酚醌。
15.权利要求I的方法，其中所述组合物还包括药学上可接受的载体。
16.权利要求I的方法，其中所述组合物为口服给药的。
17.权利要求I的方法，其中所述组合物为胃肠外给药的。
18.权利要求3的方法，其中所述组合物包括每千克所述哺乳动物受试者体重约I至约1000mg/kg范围内的α-生育三烯酹醌。
19.权利要求3的方法，其中所述组合物包括每千克所述哺乳动物受试者体重约I至约50mg/kg范围内的α-生育三烯酹醌。
20.权利要求I的方法，其中所述神经元损伤选自神经细胞死亡、总脑梗塞体积、脑缺血性损伤、脑组织水肿和认知功能障碍。
21.用于在需要治疗的哺乳动物受试者中治疗和/或改善脑缺血事件的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的包括一种或多种式I的化合物或其任何立体异构体或立体异构体的混合物的组合物
22.权利要求21的方法,包括向需要这样的治疗的受试者给药有效量的包括选自α -生育三烯酚醌、β -生育三烯酚醌、Y -生育三烯酚醌和δ -生育三烯酚醌和其混合物，以及其单个立体异构体和立体异构体的混合物的生育三烯酚醌的组合物。
23.权利要求22的方法，其中所述组合物包括α-生育三烯酚醌或其任何立体异构体或立体异构体的混合物。
24.用于在需要治疗的哺乳动物受试者中治疗和/或改善脑缺血事件的方法，所述包括向受试者给药有效量的包括一种或多种式I的化合物或其任何立体异构体或立体异构体的混合物的组合物
25.权利要求24的方法,包括向需要这样的治疗的受试者给药有效量的包括选自α -生育三烯酚醌、β -生育三烯酚醌、Y -生育三烯酚醌和δ -生育三烯酚醌和其混合物，以及其单个立体异构体和立体异构体的混合物的生育三烯酚醌的组合物。
26.权利要求25的方法，其中所述组合物包括α-生育三烯酚醌或其任何立体异构体或立体异构体的混合物。
全文摘要
本发明提供了用于治疗、改善或预防与脑缺血有关的神经元损伤的症状的方法，所述方法包括给药包括式I的化合物的组合物。
文档编号A61P25/28GK102647981SQ201080048363
公开日2012年8月22日 申请日期2010年8月24日 优先权日2009年8月26日
发明者G.M.米勒, V.基菲特斯 申请人:爱迪生制药有限公司