取代呋喃(吡啶、吡唑)甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯的制作方法

专利名称：取代呋喃(吡啶、吡唑)甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类取代呋喃甲酰胺(或吡啶甲酰胺、或吡唑甲酰胺)叔丁基硫代乙酸妙林 酯，该类化合物具有高效的抗菌活性。
截短侧耳素(pleuromutilin，结构式一，化合物l)是高等真菌担子菌纲侧耳属Pkurotus mutilus和Pleurotas passeckerianus菌种经深层培养产生的一种主要对革兰氏阳性菌和支原体 有活性的抗菌物质。1951年，Kavanagh等人首次报道了这种结晶状抗菌物质的分离和定性， 把它命名为Pleuromutilin (Pro. Natl. Sci.U.S.A.， 1951， 37,570)。 70年代，在截短侧耳素的 基础上，开发出了高活性的动物专用抗生素泰妙菌素CTiamulin，结构式一，化合物2)，它对 革兰氏阳性菌和支原体有特效，并被推荐为控制猪支原体感染首选药物(Vet. Med. Small Anim. Clin. 1983, 7898.)。 1984年Sandoz公司又在截短侧耳素的基础上开发出了沃尼妙林 (Valnemulin，结构式一，化合物3) (Antimicrobial Agents and chemotherapy, 1975， 7,507-516), 主 要用于猪，牛，羊，及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，它是第一个全欧洲批准的兽用 药物预混剂，被列为兽用处方药。在此之后，葛兰素公司又有报道以截短侧耳素为原料开发 出了瑞他帕林(Retapamulin，结构式一，化合物4)，它是第一个人用截短侧耳素类抗生素， 用于治疗金葡萄球菌或化脓性链球菌引起的脓疱疮(Journal of the American Academy of
结构式一 截短侧耳素及相关药物
以上介绍的3种截短侧耳素类抗菌素均具有非常高的活性和独特的抑菌机理(Molecular Microbiology, 2004, 54(5), 1287-1294)。寻找新的高效抗生素， 一直是一个重要的任务。因此
背景技术：
dermatology, 2007， 56 (2) ， Supplement 2， PageABll》 我们希望能进一步发现新的具有高效抗菌活性的截短侧耳素类化合物。
发明目的
将呋喃甲酸、吡啶甲酸、吡唑甲酸等简单的原料转化为酰氯，再和氨基叔丁基硫代乙酸 妙林(mutilin)酯连接，制备比沃尼妙林和瑞他帕林等结构更简单，成本更低的取代呋喃甲 酰胺(或吡啶甲酰胺、或吡唑甲酰胺)叔丁基硫代乙酸妙林酯类新化合物，并通过标准的抑菌 活性测试办法，筛选出具有高抗菌活性的目标分子。

发明内容
本发明的目标物是C-14位的支链中含有硫醚和取代呋喃(枇啶，吡唑)酰胺的截短侧耳 素类化合物。目标物的结构与合成路线如反应式一
反应式一 (i)SOCl2吡啶甲酸，呋喃甲酸 (ii)SOCl2烷基吡唑甲酸
其中取代基相互独立地具有以下意义 对于目标物2: R,为3-吡啶，4-吡啶，2-呋喃等
对于目标物3: R2为乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，C7-d3的烷基
R3为甲基，乙基，C8， do,Cn的垸基 R4为H,硝基，氨基。
截短侧耳素水解脱掉羟基乙酸根后，得到的母体部分，被称为妙林(mutilin)，因此我们 合成的目标物名称为取代呋喃(吡啶、吡唑)甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯。本发明制备取代 呋喃甲酰胺(或吡啶甲酰胺、或吡唑甲酰胺)叔丁基硫代乙酸妙林酯类化合物的合成方法是
向三颈中加入呋喃甲酸(吡啶甲酸或取代吡唑甲酸乂0.0015 0.0025mo1), 二氯亚砜
SOCl2(2~10mL),加热至60-90'C，回流反应约1~3. 5h后，在水泵减压下，蒸馏回收过量的 S0C12。再向瓶内加入三乙胺(0.5~1.(^)和10~40mL的CH2C12,,将反应器置于冰水浴中冷 却至-5 10。C，加入化合物l (0.0008 0.0010mol),搅拌反应,并用薄层色谱检测反应。反 应至终点后向反应液中加入10-30mLCH2Cl2，水洗，向有机相中加入干燥剂过夜，滤掉干燥 剂，减压蒸馏掉溶剂，得到油状物，柱色谱分离得较纯的产品，产率47%-55%.
具体实施例方式
为了进一步理解本发明，提供以下实施例，实施例中特定的物质及所用的条件并不对本 发明的内容所包含的合理范围构成限制;提到的试剂从市面购得并直接使用，除非另有说明， 所有温度单位都为摄氏度。
实例1:呋喃甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯(4a)
100ml三颈烧瓶中加入呋喃甲酸(0.18g, 0.0016mol)和二氯亚砜SOCl2(3mI),加热至90°C 回流反应3h,冷却至室温，水泵减压下，蒸除过量的S0Cl2，加入20ml二氯甲垸，三乙胺 (0. 75g, 0. 0074mol)，冷却至0-5。C后，加入化合物1 (0. 40g, 0. 00086mol)，反应1. Oh，薄 层色谱(TLC)检测反应。反应至终点后向反应液中加入20ml 二氯甲烷，水洗(30mlX3),收集 有机相，干燥，减压下蒸除溶剂，剩余油状物经柱色谱分离得白色粉末状固体0.20g,产率 41. 7%. mp 67-69°C ; 'H臓(CDCls， 400MHz) d0.738(3H， d， J=6.8Hz), 0.878(3H, d, J=6.8Hz), 1.1449(3H， s)， 1.21-1.28(2H, m)， 1.302(3H， s), 1.322(3H, s)， 1.361(1H, s), 1.468(3H, s)， 1.52-1.82(5H, m)， 2.047(1H， s)， 2.05-2.39(5H, m)， 3.221(2H， d, 9.2Hz)， 3.25-3.38(2H， m), 3.474(1H， dd， J1=14Hz, J2=6.8Hz), 5.160-5.220(2H, m)， 5.760(1H, d， J=8.4), 6.474 (1H, dd, J!:17.2Hz, J2=11.2Hz), 6.50-6.55(lH, m), 7.131(1H， d, J=3.2Hz)， 7.21-7.30(1H, m)， 7.502(1H, s);IR [KBr, cm1] 3399.49, 3122.95， 3078.70, 2923.89， 2858.89， 1729.66, 1661.76， 1593.24,1525.06, 1466.12, 1117.35. MS [HRESI] m/z: 558.2837[M+-H]， 559.2870[M+]， 560.2860[MH+].
实例2: 3-吡啶甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯(4b)
100ml三颈烧瓶中加入烟酸(0.2& 0.0016mol)和二氯亚砜SOCl2(3ml)，加热至90。C回流 反应3h,冷却至室温，水泵减压下，蒸除过量的S0C12，加入20ml 二氯甲烷，三乙胺 (0. 75g， 0. 0074mol)，冷却至0-5。C后，加入化合物1 (0. 40g， 0. 00086mol)，反应1. Oh，薄 层色谱(TLC)检测反应。反应至终点后向反应液中加入20ml 二氯甲烷，水洗(30mlX3)，收集 有机相，干燥，减压下蒸除溶剂，剩余油状物经柱色谱分离得白色粉末状固体0.30g，产率
61. 2%. mp 79-81。C ; 'HNMR(CDC13， 400MHz) d 0.724(3H， d， J=7.2Hz), 0.876(3H， d， J=6.8Hz), 1.151(3H, s)， 1.243-1.295(2H， m)， 1.309(3H, s), L338(3H， s), L462(3H, s)， 1.47-1.57(2H, m)， 1.58-1.82(4H，m)， 2.048(1H， s)， 2.05-2.20(3H， m), 2.20-2.34 ( 3H, m)， 3.16-3.315(3H， m), 3.315-3.39(1H, s)， 3.513(1H， dd, J1=14.4Hz, J2=6.8Hz)， 5.125-5.153(2H， m), 5.728(1H, d, J=8.4Hz)， 6.424(1H, dd， J!-17.2Hz， J2=11.6Hz)， 7.435(1H， dd， J广8Hz, J2=4.8Hz), 7.746(1H, t, J=6Hz)， 8.257(1H^ m)， 8.773(1H， d, J=4Hz)， SU83(lH, s); IR [KBr， cm1]: 33jS2.79,3078.70' 2928.18, 2858.18, 1728.09, 1660.47， 1591.58， 1539.94， 1460.78， 1117.87. MS [HRESIm/z: 569.2996[M+-H，570.3030[M*]， 571.3027[MfT.
实例3: l-甲基-3-丙基-氢-吡唑甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯(5a)
100ml三颈烧瓶中加入l-甲基-3-丙基-氢-吡唑甲酸(0.27g, 0.0016mol)和二氯亚砜 SOCl2(3ml)，加热至9(TC回流反应3h，冷却至室温，-水泵减压下，蒸除过量的S0C12，加入 20ml 二氯甲烷，三乙胺(0.75g，0.0074mo1)，冷却至0-5 。C后，加入化合物 1 (0. 40g， 0. 00086mol),反应1. 0h，薄层色谱(TLC)检测反应。反应至终点后向反应液中加入 20ml 二氯甲烷，水洗(30mlX3)，收集有机相，干燥，减压下蒸除溶剂，剩余油状物经柱色 谱分离得淡黄色粉末状固体0.25g，产率59.8%.mp 67-69°C: 'HNMR(CDCl3， 400MHz) d0.738(3H， d， J=6.8Hz), 0.878(3H, d, J=6.8Hz), L1449(3H， s)， 1.21-1.28(2H, m)， L302(3H， s), L322(3H， s)， 1.361(1H， s), L468(3H, s)， 1.52-1.82(5H， m)， 2.047(1H, s), 2.05-2.39(5H， m), 3.221(2H， d, 9.2Hz)， 3.25-3.38(2H， m)， 3.474(1H， dd, J1=14Hz， J2=6.8Hz), 5.160-5.220(2H， m)， 5.760(1H, d， J-8.4), 6.474 (1H, dd， J1=17.2Hz， J2=11.2Hz)， 6.50-6.55(lH， m), 7.131(1H, d， J=3.2Hz)， 7.21-7.30(1H， m), 7.502(1H， s); IR [KBr， cm1] 3399.49, 3122.95， 3078.70， 2923.89， 2858.89, 1729.66, 1661.76, 1593.24,1525.06, 1466.12, 1117.35. MS [HRESIm/z: 558.2837[M+-H]， 559.2870[M+], 560.2860[MH+].
实例4: l-甲基4-硝基-3-丙基-氢-吡唑甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯(5b)
100ml三颈烧瓶中加入l-甲基-4-硝基-3-丙基-氢-卩比哇甲酸(0,34g, 0.0016mol)和二氯亚砜 SOCl2(3ml)，加热至90。C回流反应3h，冷却至室温，水泵减压下，蒸除过量的S0CL，加入 20ml 二氯甲烷，三乙胺(0.75g，0.0074mo1)，冷却至0-5'C后，加入化合物 1 (0. 40g, 0. 00086mol),反应1. 0h，薄层色谱(TLC)检测反应。反应至终点后向反应液中加入 20ml 二氯甲烷，水洗(30mlX3),收集有机相，干燥，减压下蒸除溶剂，剩余油状物经柱色 谱分离得白色粉末状固体0.20g,产率35. l%.mp79-8rC; 'HNMR(CDCU 400MHz) d0.705(3H, d， J=6.8Hz), 0.82"0.89(1H, s), 0.900(3H， d, J=6.8Hz)， L013(3H， t, J=6.8Hz)， 1.153(3H, s), 1.272(3H， d, J-14Hz)， L365(6H， s), 1.440(3H， s)， 1.48-1.508(5H，m)， 1.6-1.85(5H， m), 2.0-2.12(2H, m), 2.13陽2.40(3H， m)， 2.894(2H, t, J=7.6Hz)， 3.218(2H， d， J=5.6), 3.347(2H， d， J=6.4Hz)， 3.488(3H, t, J=6.4Hz), 3.970(3H, s)， 5.130-5.228(2H， m)， 5.704(1H, d， J=8.8Hz)， 6.412(1H， dd， J1=14.4, J2=6.8Hz)， 7.946(1H， s); IR [KBr， cm1] 3448.40, 3359.33, 3078.70, 2959.53, 2923.04， 2817.39， 1728.96， 1673.36， 1532.85, 1497.53, 1459.00， 1117.58; MS [冊ESI] m/z: 659.3437[Nf-H]， 660.3471[M+], 661.3473[固+].
本发明制备的化合物的抑菌活性测定
为了客观，科学地评价本发明提供的样品对3种致病菌的体外抑菌效果，采用微量二 倍稀释法测定这些样品对金葡菌ATCC29213,马腺疫链球菌CVCC562和大肠杆菌 ATCC25922的最小抑菌浓度(MIC)。测试结果显示，本发明提供的样品有非常好的抑菌活性。 其中4(a)对金葡菌和马腺疫链球菌的MIC值达到了 0.0625pg/ml， 5(b)对金黄色葡萄球菌的 MIC达到了 0.03125pg/ml,比作为对照样参加测试的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果 (0.5pg/ml)好很多。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依 据本发明的技术对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，仍然属于本发明技术 方案的范围。
权利要求
1.一种取代呋喃甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯、或吡啶甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯、或吡唑甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯，其特征在于，其结构可以用结构通式I或结构通式II来表示式中R1为2-呋喃，3-吡啶，4-吡啶；R2为乙C2～C16的烷基；R3为C1～C12烷基；R4为氢，硝基，氨基。
全文摘要
本发明提供一种取代呋喃(吡啶、吡唑)甲酰胺叔丁基硫代乙酸妙林酯类化合物，其结构为通式I和II所表示的化合物式中，R₁为2-呋喃，3-吡啶，4-吡啶；R₂为乙C₂～C₁₆的烷；，R₃为C₁～C₁₂的烷基；R₄为氢，硝基或氨基；该结构通式为I和结构通式为II所示的化合物是以截短侧耳素为原料，经较短的步骤反应而得到的一类抑菌类化合物；该类化合物所用原料易得，合成成本低，并且具有高效的抗菌活性，尤其是对耐药性的金黄色葡萄球菌具有极高的抑制能力。
文档编号C07D231/14GK101348460SQ20081004606
公开日2009年1月21日 申请日期2008年9月16日 优先权日2008年9月16日
发明者刘庆辉, 刘建新, 姚元鹏, 鹏 徐, 朱基美, 王玉良 申请人:四川大学