专利名称：噻吩并吡啶和呋喃并吡啶激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物，该化合物的制备方法，含该化合物的组合物，以及使用该化合物的治疗方法。
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是在细胞蛋白中催化特异性酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白、常常酶本身的翻译后修饰，起着调节细胞增殖、活化或分化的分子开关作用。在许多疾病状态中，包括良性及恶性增殖性疾病以及由免疫系统不适当活化引起的疾病(例如，自身免疫性疾病)、同种异体移植排斥和移植物抗宿主病，已经观察到异常的或过量的PTK活性。内皮细胞特异性受体PTKs如KDR和Tie_2间介血管形成过程，并由此卷入支持癌症以及其它涉及不适当血管形成的疾病(例如，糖尿病性视网膜病，由于与年龄有关的黄斑变性导致的脉络膜新血管形成，牛皮癣，关节炎，早产儿视网膜病，以及小儿血管瘤)的进展。非受体酪氨酸激酶代表许多缺乏胞外和横跨膜序列的细胞酶。目前，已经识别了
超过二十四种独立的非受体酪氨酸激酶，包括1--个亚族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、
Fes/Fps、Fak, Jak, Ack和UMK)。目前，所述的非受体酪氨酸激酶的Src亚族由很多数目的PTKs组成并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亚族已经与肿瘤形成和免疫反应相联系。识别有效的小化合物将是有利的，所述化合物通过调节酪氨酸激酶对渗出液以及大分子外渗和基质沉积以及有关疾病的活性，来特异性抑制信号转导和细胞增殖。发明概沭在本发明总实施方案中，本发明提供式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中L是O。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自杂环基链烯基、杂环基羰基链烯基、(NRaRb)链烯基和(NRaRb)羰基链烯基。
4.权利要求2的化合物，其中R1选自氢、烷氧羰基链烯基、羧基链烯基、杂芳基和羟基链烯基。
5.权利要求1的化合物，其中L选自NR5C(O)(CH2)m和NR5SO2。
6.权利要求5的化合物，其中R1是(NRaRb)链烯基。
7.权利要求5的化合物，其中R1选自杂环基链烯基、杂环基烷基和(NRaRb)羰基链烯 基。
8.权利要求5的化合物，其中R1选自氢、烷氧羰基链烯基、羧基链烯基、甲酰基链烯基和杂芳基。
9.权利要求5的化合物，其中R1选自烷氧炔基、芳基炔基、羧基炔基、环烷基炔基、卤素、杂芳基块基、杂环基烧基、杂环基块基、轻基块基和(NRaRb)块基。
10.权利要求1的化合物，其中L是(CH2)mN(R5)C(O)N(Re)(CH2)n.
11.权利要求10的化合物，其中R1选自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NRaRb)炔基。
12.权利要求10的化合物，其中R1选自烷氧羰基链烯基、羧基链烯基、杂芳基羰基链烯基、杂环基羰基链烯基和(NRaRb)羰基链烯基。
13.权利要求10的化合物，其中R1选自芳基和杂芳基。
14.权利要求10的化合物，其中R1选自烷氧羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、羟烷基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基烷基。
15.权利要求11的化合物，其中R1选自氢、卤素、硝基和NRaRb。
16.权利要求1的化合物，其中R1选自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、环烷基烷氧基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NRaRb)炔基；R2是氢；R3是芳基，其中所述芳基是被LR4取代的苯基；R4是芳基，其中所述芳基是任选被I或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基山是(CH2)mN(R5)C(O)N(Re)(CH2)n5R5和R6是氢；111是0 ;n是0 ;以及Ra和Rb独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和杂环基擬基。
17.权利要求1的化合物，其中R1选自链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、羟基链烯基、(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)链烯基；R2是氢；R3是芳基，其中所述芳基是被LR4取代的苯基；R4是芳基，其中所述芳基是任选被I或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基山是(CH2)mN(R5)C(O)N(Re) (CH2)n ;R5和R6是氢邱是.0 ;n是0 ;以及Ra和Rb独立地选自氣、烧基和环烧基。
18.权利要求1的化合物，其中R1是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并鳴唑基、呋喃基J引哚基、吡唑基、吡咯基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被I或2个取代基取代，该取代基选自烧氧基、烧基、甲酸基、齒素和齒代烧基；R2是氧；R3是芳基，其中所述芳基是被LR4取代的苯基；R4是芳基，其中所述芳基是任选被I或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基山是(CH2)mN(Rs)C(O)N(Re) (CH2)n5R5 和 R6 是氢；111是0 ;以及 n 是 O。
19.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、烷氧羰基、羧基和(NRaRb)羰基；R2是氢；R3是芳基，其中所述芳基是被LR4取代的苯基；R4是芳基，其中所述芳基是任选被I或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基山是(CH2)mN(Rs)C(O)N(Re) (CH2)n5R5 和R6是氢;!11是0 ;n是0 ;Ra和Rb独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、杂芳基烷基和(NITRd)烷基羰基；以及IT和Rd独立地选自氢和烷基。
20.权利要求1的化合物，其中R1选自杂环基、杂环基炔基、杂环基羰基和杂环基烷基；其中所述的杂环基选自吗啉基、 哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环基任选被I或2个取代基取代，该取代基选自烧氧基、烧氧擬基、烧基、烧基擬基、氧代、苯基、喃唳基、批唳基和(NRaRb)烷基；R2是氢；R3是芳基，其中所述芳基是被LR4取代的苯基；R4是芳基，其中所述芳基是任选被I或2个取代基取代的苯基,该取代基独立地选自烧基、烧基擬基、氛基、齒素和卤代烷基;L是(CH2)mN(R5)C(O)N(Re) (CH2)n ；R5和R6是氢；m是0 ;n是0 ；Ra和Rb独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NITRd)烷基羰基；以及IT和Rd独立地选自氢和烷基。
21.合物，选自 N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}_N' -(3-甲基苯基)服； N-{4-[4-氨基-7-(2-甲氧基-5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}_N' -[3-( 二氟甲基)苯基]脲； N-{4-[4-氨基-7-(5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基]苯基}_N' -(3-甲基苯基)服； N-(4-{4-氨基-7-[3-( 二乙氨基)-1-丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N' -(3-甲基苯基)脲； N-(4-{4-氨基-7-[3-(甲基氨基)-1_丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N' -(3-甲基苯基)脲； N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基]苯基}_N' -(2-氟-5-甲基苯基)服; N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基]苯基}_N' _(3_甲基苯基)服; N-{4-[4-氨基-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}_N' -(3-甲基苯基)脲；N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}_N' -(3-甲基苯基)服；和 N-[4-(4-氨基-7-吡啶-3-基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N' -(3-甲基苯基)服。
22.物组合物，包含权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐以及治疗上可接受的载体。
23.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于在确认需要抑制一种或多种蛋白激酶这种治疗的患者中抑制一种或多种蛋白激酶的药物方面的应用。
24.权利要求23的应用，其中所述的蛋白激酶选自KDR、Ckit,CSF-1R、PDGFR^、PDGFR a、Flt-1、Flt-3、Flt_4、Tie-2, Lck、Src, Fyn, Lyn, Blk、Hck、Fgr、Cot 和 Yes。
25.权利要求23的应用，其中所述的蛋白激酶选自KDR和Lck。
26.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于为患者治疗病症的药物方面的应用，其中所述病症选自眼病症，心血管疾病,癌症,POEMS综合征，糖尿病，镰状细胞性贫血，慢性炎症，全身性狼疮，肾小球肾炎，滑膜炎，炎性肠疾病，克罗恩氏病，类风湿性关节炎，骨关节炎，多发性硬化，移植排斥，莱姆病，脓毒症，脑视网膜血管瘤病，类天疱疮，牛皮癣，佩吉特病，多囊性肾病，纤维化，肉状瘤病，肝硬变，甲状腺炎，高粘滞综合征，奥-韦-郎病，慢性阻塞性肺病，哮喘或下列状况后的水肿:烧伤，创伤，辐射，中风，缺氧，局部缺血，卵巢过度刺激综合征，先兆子痫，月经过多，子宫内膜异位，或由单纯疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、类痘病毒、原生动物和弓形体病引起的感染。
27.权利要求26的应用， 其中所述病症是癌症。
全文摘要
噻吩并吡啶和呋喃并吡啶激酶抑制剂，式(I)化合物，具有抑制蛋白酪氨酸激酶的用途。本发明还公开了该类化合物的制备方法，含该类化合物的组合物，以及使用该类化合物的治疗应用。
文档编号C07D491/04GK103087078SQ20121053409
公开日2013年5月8日 申请日期2004年7月26日 优先权日2003年7月24日
发明者P.贝特施曼, A.F.伯查特, D.J.卡尔德伍德, M.L.柯廷, S.K.戴维森, H.M.达维斯, R.R.弗里, H.R.海曼, G.C.希尔斯特, P.恩恰尔, M.R.麦克利德斯, M.A.穆基, P.拉费尔蒂, C.K.沃达 申请人:雅培制药有限公司