专利名称：一种阿糖呋喃尿苷化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种阿糖呋喃尿苷化合物及其合成方法，尤其涉及一种新化合物2’-脱氧-2’-氟-3’(4，4’-二烷基氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2’-烷基氧羰基-2-酯基联苯)-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(α-DDB-L-FMAU)及其合成方法。
目前，治疗乙肝可通过降低人体高血清谷丙转氨酶或通过抑制乙肝病毒的活性达到疗效。α-联苯双酯(α-DDB)经药理筛选具有降高血清谷丙转氨酶效果，被公认为是一种降转氨酶的有效药物；2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU)也有较高的抗乙肝病毒活性，对动物的初步毒性试验表明毒性较低，没有导致畸形，并且在对带有慢性乙肝病毒的动物试验中也表现出较好的生物药效。这些均已在《药学学报》(第17卷第一期，1982年1月)及《Nucleosides & Nucleotides》(18(2)，1999)中报道。但是同时具备通过抗乙肝病毒和降转氨酶达到治疗乙肝的新型化合物目前还未见报道。
本发明的目的在于提供一种新的化合物，使该化合物有可能成为同时通过抗乙肝病毒和降转氨酶达到治疗乙肝的新型药物；本发明的另一目的在于提供该合物的合成方法。
为了实现本发明的目的，技术方案如下该化合该物有如下结构式 其合成路线如图所示 R＝-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2CH2CH3，-CH2CH2CH2CH3R1和R2代表烷基Tr=-CPh3
步骤(1)是对2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿(L-FMAU)的5’位的羟基进行保护，步骤(2)是通过酯化反应把带有保护基的L-FMAU和α-DDB结合起来，步骤(3)是脱去保护基团得到目标物。
本发明所述的对L-FMAU的5’位的羟基保护反应投料比(摩尔比)L-FMAU∶三苯甲基氯＝1∶1.5～2.5。
本发明所述的酯化反应投料比(摩尔比)L-FMAU-Tr∶α-DDB∶DMAP(N，N-二甲基氨基吡啶)＝1∶1.4～3∶0.3～0.8，反应的温度控制在10～40℃。
本发明的有益效果在于把具有降转氨酶的α-DDB与有抗乙肝病毒活性的L-FMAU有机的结合起来，得到这种新的化合物，可以更有效地治疗乙肝；且该化合物的合成方法，路线设计合理可行，总收率在20％以上，纯度较高，适合于工业生产。
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
(1)对L-FMAU的5’位羟基的保护0.05mol L-FMAU(I)13g，0.09mol三苯甲基氯(Ph3CCl)25g，于100ml干燥的吡啶中，室温放置两天，然后于沸水浴中加热两个小时(隔绝潮气)，减压蒸去吡啶，用柱子进行分离，展开剂为CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物II(L-FMAU-Tr)(Rf＝0.52)21g(收率83％)。
(2)L-FMAU-Tr与α-联苯甲酯酰氯的连接0.064molα-联苯甲酯酰氯27g，0.012mol N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)1.3g，于150ml干燥的吡啶中搅拌一小时后，加入0.04mol的化合物II 20g，于22℃下搅拌四天后，减压蒸去吡啶后，用柱子分离，展开剂为CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物III(Rf＝0.75)14.5g(收率41％)。
(3)化合物III水解脱去保护基，得到目标物IV0.015mol化合物III 13.3g，加入100ml 80％的冰醋酸水溶液，室温搅拌四小时，加热回流一小时，减压蒸去溶剂，用柱子分离，展开剂为CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到目标物IV(Rf＝0.34)8.3g(收率86％)。附其高分辨质谱图。实施例2L-FMAU与α-联苯乙酯酰氯的连接(1)对L-FMAU的5’位羟基的保护0.05mol L-FMAU(I)13g，0.09mol三苯甲基氯(Ph3CCl)25g，于100ml干燥的吡啶中，室温放置两天，然后于沸水浴中加热两个小时(隔绝潮气)，减压蒸去吡啶，用柱子进行分离，展开剂为CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物II(L-FMAU-Tr)(Rf＝0.52)21g(收率83％)。
(2)化合物II(L-FMAU-Tr)与α-联苯乙酯酰氯的连接0.084molα-联苯乙酯酰氯36.7g，0.02mol N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)2.2g，于150ml干燥的吡啶中搅拌一小时后，加入0.04mol的化合物II20g，于26℃下搅拌四天后，减压蒸去吡啶后，用柱子分离，展开剂为CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物III(Rf＝0.72)13.7g(收率38％)。
(3)化合物III水解脱去保护基，得到目标物IV0.015mol化合物化合物III13.5g，加入100ml 80％的冰醋酸水溶液，室温搅拌四小时，加热回流一小时，减压蒸去溶剂，用柱子分离，展开剂为CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到目标物IV(Rf＝0.32)8.4g(收率85％)。
(2)化合物(L-FMAU-Tr)II与α-联苯异丙酯酰氯的连接0.056mol α-联苯异丙酯酰氯26g，0.016mol N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)1.7g，于150ml干燥的吡啶中搅拌一小时后，加入0.02mol的化合物II 10g，于33℃下搅拌四天后，减压蒸去吡啶后，用柱子分离，展开剂为CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到化合物III(Rf＝0.68)6.3g(收率34％)。
(3)化合物III水解脱去保护基，得到目标物IV
0.006mol化合物化合物III 5.6g，加入50ml 80％的冰醋酸水溶液，室温搅拌四小时，加热回流一小时，减压蒸去溶剂，用柱子分离，展开剂为CHCl3∶EA∶MeOH＝40∶30∶3，得到目标物IV(Rf＝0.29)3.4g(收率82％)。
文件C\HPCHEM\1\DATA\0005705.D#100(2.671min)日期30 May 2000样品wy001 MW＝646 王以 . 课题编号99903条件IIP5989A 质谱仪EI 50-400中国科学院上海有机化学研究所 m/z ％RAm/z ％RAm/z％RAm/z％RAm/z ％RAm/z％RAm/z％RAm/z％RAm/z ％RAm/z ％RAm/z ％RA4113.14 79 2.981072.701356.17177 1.992292.462803.583412.54400 1.94550 4.23646 44.694325.34 80 3.281082.261362.02178 3.222363.222839.66343 23.15400 2.67551 5.20659 8.074416.63 81 5.371094.291372.45179 5.022372.462857.453455.45401 2.10552 2.08660 14.4645 9.22 82 4.481103.251392.13180 2.372393.242972.243532.62404 100.00552 2.07688 2.8453 2.37 83 7.931113.171404.69185 2.292402.812983.68355 10.31421 2.23563 4.335513.86 84 5.451122.911412.26193 4.362413.472995.733562.97422 2.31564 2.4856 6.40 85 4.971152.271492.13199 2.192422.843004.123574.06423 1.93565 2.215715.76 86 2.461162.541503.55204 2.982435.973004.283584.89489 1.96576 2.1859 3.65 87 7.451172.451512.40205 3.662555.353013.923595.68520 47.43577 3.1460 4.06 91 2.571212.731522.15206 10.722563.36313 20.543596.13521 54.52578 2.1067 4.14 93 2.241232.681552.53207 8.482575.423157.153611.97522 16.41597 3.0069 9.66 94 2.321241.941571.97208 3.392581.913212.243673.02523 6.57615 2.4270 4.26 95 5.101253.551622.02211 2.322682.293252.483682.57524 2.08615 2.4271 8.37 96 4.531269.871653.46213 3.142693.11329 53.133711.91536 2.43628 2.4972 2.49 97 5.721274.441662.19215 2.732693.093313.053736.81537 2.92629 2.8473 6.08 98 5.181282.751672.16225 2.322703.553392.183747.37538 3.51629 2.8474 3.32 99 3.741293.931703.71227 3.852714.203392.313752.61549 3.17645 26.0477 2.98 105 2.561342.151713.35228 2.272722.643412.18387 27.24549 4.39646 44.78八峰值 404 100.00521 54.52329 53.13520 47.43646 44.78387 27.24645 26.0443 25.34
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-1.6 3.5 C11.H18.N.O141.9 25.5 C29.H10.N.O404.0742 1047257 58.35 # 0.2 12.0 C19.H16.O100.8 26.0 C29.H9.F.N21.3 8.0 C16.H17.F.O11-1.9 21.5 C26.H11.F.N.O3-2.7 4.0 C11.H17.F.N2.O13405.0777 20767111.57# -0.3 16.5 C23.H14.F.O60.4 7.5 C14.H17.N2.O121.2 25.0 C29.H11.N.O2-1.4 20.5 C26.H13.O51.6 3.5 C11.H18.F.N2.O13520.1038 99832 5.56 # 0.5 18.5 C27.H19.F.N.O9-0.6 22.5 C30.H18.N.O82.1 27.0 C33.H16.N2.O5-2.1 14.0 C24.H21.F.O12-2.7 32.0 C37.H13.F.N2.O521.1093 41131022.92F# 0.2 13.5 C24.H22.F.O12-0.3 31.5 C37.H14.F.N2.O-0.9 17.5 C27.H21.O11-1.5 35.5 C40.H13.N21.7 22.0 C30.H19.N.O8522.1106 1036875.78 # -0.2 26.0 C34.H18.O60.9 22.0 C31.H19.F.O71.6 13.0 C22.H22.N2.O132.4 30.5 C37.H16.N.O32.8 9.0 C19.H23.F.N2.O14646.1430 1419477.91 # -0.2 30.0 C41.H23F.O70.5 21.0 C32.H26.N2.O131.3 38.5 C47.H20.N.O3-1.4 34.0 C44.H22.O61.6 17.0 C29.H27.F.N2.O1权利要求
1.一种新化合物，其特征在于它有如下结构 R＝-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2CH2CH3，-CH2CH2CH2CH3R1和R2代表烷基
2.如权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于它通过如下步骤实现(1)对2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU)的5’位的羟基进行保护；(2)通过酯化反应把带有保护基的2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU)和4，4’-二烷基氧基-5，6，5’6’-二次甲二氧基-2’-烷基氧羰基-2-联苯酰氯(α-DDB)结合起来；(3)脱去保护基团得到目标物。
3.如权利要求2所述的化合物的合成方法，其特征在于在进行步骤(1)反应时反应物投料摩尔比为2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU)∶三苯甲基氯＝1∶1.5～2.5。
4.如权利要求2所述的化合物的合成方法，其特征在于在进行步骤(2)酯化反应时反应物投料摩尔比为2’-脱氧-2’-氟-5’-三苯甲氧基-5-甲基-阿糖呋喃尿苷(L-FMAU-Tr)∶4，4’-二烷基氧基-5，6，5’6’-二次甲二氧基-2’-烷基氧羰基-2-联苯酰氯(α-DDB)∶N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)＝1∶1.4～3∶0.3～0.8。
5.如权利要求4所述的化合物的合成方法，其特征在于酯化反应的温度控制在10～40℃。
全文摘要
本发明公开了一种阿糖呋喃尿苷化合物及其合成方法,尤其涉及一种新化合物2’－脱氧－2’－氟－3’(4,4’－二烷基氧基－5,6,5’,6’－二次甲二氧基－2’－烷基氧羰基－2－酯基联苯)－5－甲基－阿糖呋喃尿苷(α－DDB－L－FMAU)及其合成方法。该方法以2’－脱氧－2’－氟－5－甲基－阿糖呋喃尿苷(L－FMAU)和4,4’－二烷基氧基－5,6,5’6’－二次甲二氧基－2’－烷基氧羰基－2－联苯酰氯(α－DDB)为原料,依次经过羟基保护、酯化联接、去保护反应制得α－DDB－L－FMAU。该化合物有可能成为同时具有通过抗乙肝病毒和降转氨酶达到治疗乙肝的新型药物,具有较高的应用价值;该化合物有如下结构:R=－CH
文档编号C07H19/00GK1338461SQ0011894
公开日2002年3月6日 申请日期2000年8月11日 优先权日2000年8月11日
发明者陈荣峰, 常俊标, 何娟, 王强, 郭瑞云, 刘澎 申请人:河南省科学院化学研究所