用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及尿苷二磷酸(UDP)衍生物、包含治疗有效量的那些UDP衍生物的组合物和在治疗对P2Y6受体的配体例如激动剂有响应的障碍，例如神经元障碍，包括神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)和创伤性CNS损伤以及疼痛中使用那些衍生物或组合物的方法。
【专利说明】用于治疗神经变性疾病的尿苷二磷酸衍生物、组合物和方
法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求享有2011年9月30日提交的美国临时专利申请61/541，919的利益和优先权，通过引用将该临时专利申请的全部内容并入本申请。
发明领域
[0003]本发明涉及用于治疗对P2Y6受体有响应的神经变性、疼痛和创伤性脑损伤的化合物、组合物和方法。
[0004]发明背景
[0005]P2Y受体是被天然存在的胞外核苷酸(包括，例如，腺嘌呤类核苷酸和嘧啶类核苷酸)选择性活化的G-蛋白偶联受体(GPCRs)。存在两种P2Y受体簇:Gq偶联的P2Y1样受体，包括P2Y1^fui亚型；以及Gi偶联的P2Y12样受体，包括P2Y12，13，14亚型。在这4种P2Y受体，即P2Y2,4，6，η亚型(它们可以被嘧啶类核苷酸活化)中，P2Y2亚型和P2Y4亚型被尿苷三磷酸(UTP)活化，P2Y6被尿苷二磷酸(UDP)活化，且P2Y14被UDP或UDP-葡萄糖活化。
[0006]P2Y6受体牵涉大量障碍，其包括，例如，神经变性、骨质疏松症、骨骼肌中的局部缺血效应和糖尿病。据报道P2Y6受体激动剂抵抗星细胞瘤细胞中肿瘤坏死因子α诱导的细胞凋亡，并且诱导局部缺血性后腿骨骼肌模型中的保护作用。还报道P2Y6受体在被其内源性激动剂m)P活化时在小神经胶质细胞中的吞噬作用中起作用。例如，参见Malmsjo等人BMCPharmacol.2003, 3, 4 ；BaIasubramanian 等人 Biochem.Pharmacol.2010, 79, 1317-1332 ；Kim 等人 Cell.Mol.Neurobiol.2003，23，401-418 ;Mamedova 等人 Pharmacol.Res.2008，58，232-239 ；Korcok 等人 J.Biol.Chem.2005，58，232-239 ；以及 Koizumi 等人Nature, 2007, 446，1091-1095。这些报道提示P2Y6受体的配体在探索P2Y6受体相关病症的新治疗中有意义。
[0007]因此，对P2Y6受体的新配体(例如激动剂)存在需求，它们可用于治疗对该受体有响应的障碍(包括神经变性、创伤性脑损伤和疼痛)的治疗的治疗性制剂中。
[0008]发明概述
[0009]本发明通过提供式I和II的化合物及其药学上可接受的盐满足了上文提到的需
求:
[0010]
【权利要求】
1.式I的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3各自独立地选自-OR5、-SR5、-NR5R6和-OC(O)R5。
3.权利要求1或2的化合物，其中A是具有至多5个独立地选自N、0和S的杂原子的(C5-C10)-芳族环，其中该芳族环独立地并任选地被一个或多个R7取代。
4.权利要求3的化合物，其中A是具有至多2个选自N、0和S的杂原子的任选取代的5元或6元芳族环。
5.权利要求3的化合物，其中A是具有至多4个选自N、0和S的杂原子的任选取代的双环芳族环。
6.权利要求3的化合物，其中A选自如下基团:
7.权利要求6的化合物，其中A选自如下基团:
8.权利要求7的化合物，其中A是
9.权利要求1~8任一项的化合物，其中X是-O-。
10.权利要求1~9任一项的化合物，其中R1是-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
11.权利要求10的化合物，其中R1是-H。
12.权利要求1~11任一项的化合物，其中Z是=O或=S。
13.权利要求12的化合物，其中Z是=O。
14.权利要求1~13任一项的化合物，其中W是=O或=S。
15.权利要求14的化合物，其中W是=O。
16.权利要求1~15任一项的化合物，其中Y是任选地被一个或多个R4取代的Cl-脂族基团。
17.权利要求16的化合物，其中Y是-CH2-。
18.权利要求1~15任一项的化合物，其中Y是任选地被一个或多个R4取代的C2-脂族基团。
19.权利要求18的化合物，其中Y是-CH2-C(R4)2-。
20.权利要求19的化合物，其中Y是_CH2 _ CH2 _。
21.权利要求19的化合物，其中每次出现的R4独立地选自卤素。
22.权利要求21的化合物，其中两次出现的R4都是-F。
23.权利要求19的化合物，其中每次出现的R4独立地是(C1-C3)-脂族基团。
24.权利要求23的化合物，其中两次出现的R4都是-CH3。
25.权利要求1~24任一项的化合物，其中R2是-OR5。
26.权利要求25的化合物，其中R2是-OH。
27.权利要求1~26任一项的化合物，其中R3是-OR5。
28.权利要求27的化合物，其中R3是-OH。
29.式II的化合物:
30.权利要求29的化合物，其中R2和R3各自独立地选自-0R5、-SR5、-NR5R6和-OC(O)R5。
31.权利要求29或30的化合物，其中A选自如下基团:
32.权利要求31的化合物，其中A选自如下基团:
33.权利要求32的化合物，其中A是
34.权利要求29~33任一项的化合物，其中X是-O-。
35.权利要求29~34任一项的化合物，其中R1是_H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
36.权利要求35的化合物，其中R1是-H。
37.权利要求29~36任一项的化合物，其中Z是=O或=S。
38.权利要求37的化合物，其中Z是=O。
39.权利要求29~38任一项的化合物，其中W是=O或=S。
40.权利要求39的化合物，其中W是=O。
41.权利要求29~40任一项的化合物，其中Y1是被氧代取代的Cl-脂族基团。
42.权利要求29~40任一项的化合物，其中Y1是被至少一个氧代取代和任选地进一步被一个或多个R4取代的C2-脂族基团。
43.权利要求42的化合物，其中Y1是-C(O)-C (R4)2-或-C (R4) 2_C (O) _。
44.权利要求43的化合物，其中Y1是-C(O)- CH2 -或-CH2-C(O)-。
45.权利要求43的化合物，其中Y1中每次出现的R4独立地选自卤素。
46.权利要求45的化合物，其中两次出现的R4都是-F。
47.权利要求43的化合物，其中Y1中每次出现的R4独立地是(C1-C3)-脂族基团。
48.权利要求47的化合物，其中两次出现的R4都是-CH3。
49.权利要求29~48任一项的化合物，其中R2是_0R5。
50.权利要求49的化合物，其中R2是-OH。
51.权利要求29~50任一项的化合物，其中R3是-0R5。
52.权利要求51的化合物，其中R3是-OH。
53.权利要求1或29的化合物，其中该化合物选自:
54.药物组合物，其包含权利要求1~53任一项的化合物和可接受的载体、助剂或介质。
55.治疗有此需要的受试者的神经变性疾病的方法，其包括给予治疗有效量的根据权利要求1~53任一项的化合物。
56.权利要求55的方法，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、轻度认知障碍(MCI)、亨廷顿病、多发性硬化和脑血管意外。
57.治疗有此需要的受试者的创伤性脑损伤的方法，其包括给予治疗有效量的根据权利要求1~53任一项的化合物。
58.治疗有此需要的受试者的疼痛的方法，其包括给予治疗有效量的根据权利要求1~53任一项的化合物。
59.权利要求58的方法，其中所述疼痛选自肌肉骨骼痛、纤维肌痛、肌盘膜痛、月经期间的疼痛、骨关节炎期间的疼痛、类风湿性关节炎期间的疼痛、胃肠道炎症期间的疼痛、心肌炎症期间的疼痛、多发性硬化期间的疼痛、神经炎期间的疼痛、AIDS期间的疼痛、化疗期间的疼痛、肿瘤痛、头痛、CPS、中枢性疼痛、神经性疼痛、三叉神经痛、带状疱疹、残肢痛、幻肢痛、颞颌关节病症、神经损伤、偏头痛、疱疹后神经痛、因外伤而遭受的神经性疼痛、截肢感染、代谢紊乱或神经系统的变性疾病、与糖尿病相关的神经性疼痛、伪感觉、甲状腺功能减退、尿毒症、维生素缺乏症或酒精中毒、损伤后急性疼痛、手术后疼痛、急性疼痛风期间的疼痛或手术产生的疼痛。
60.治疗有此需要的受试者的唐氏综合征(DS)的方法，其包括给予治疗有效量的根据权利要求1~53任一项的化合物。
61.权利要求55~60任一项的方法，其中通过选自下组的途径给予所述化合物--局部、肺、体内局部、经皮、静脉内、皮下、鼻内、表皮、眼、经口、心室内和鞘内。
62.权利要求55~57或60任一项的方法,其中治疗包括提供选自如下一种或多种的有益效果:改善认知功能、预防或延迟认知缺损、改善记忆和/或学习、减少淀粉状蛋白斑块负荷、增加突触可塑性、改善海马长时程增强效应或促进β淀粉状蛋白清除。
63.改善有此需要的受试者的认知功能的方法，其包括对该受试者给予有效量的P2Y6激动剂，其中所述有此需要的受试者具有阿尔茨海默病。
64.减轻或延缓有此需要的受试者的认知缺损的方法,其包括对该受试者给予有效量的P2Y6激动剂，其中所述有此需要的受试者具有阿尔茨海默病。
65.改善有此需要的受试者的海马长时程增强效应的方法，其包括对该受试者给予有效量的P2Y6激动剂，其中所述有此需要的受试者具有阿尔茨海默病。
66.提高有此需要的受试者中β淀粉状蛋白清除速率的方法，其包括对该受试者给予有效量的P2Y6激动剂，其中所述有此需要的受试者具有阿尔茨海默病。
67.权利要求62~65任一项的方法，其中P2Y6激动剂是Μ)Ρ衍生物。
68.改善有此需要的受试者的认知功能的方法，其包括对该受试者给予有效量的根据权利要求1~53任一项的化合物，其中所述有此需要的受试者具有阿尔茨海默病。
69.减轻或延缓有此需要的受试者的认知缺损的方法,其包括对该受试者给予有效量的根据权利要求1~53任一项的化合物，其中所述有此需要的受试者具有阿尔茨海默病。
70.改善有此需要的受试者的海马长时程增强的方法，其包括对该受试者给予有效量的根据权利要求1~53任一项的化合物，其中所述有此需要的受试者具有阿尔茨海默病。
71.提高有此需要的受试者中β淀粉状蛋白清除速率的方法，其包括对该受试者给予有效量的根据权利要求1~53任一项的化合物，其中所述有此需要的受试者具有阿尔茨海默病。
72.提高有此需要的受试者中β淀粉状蛋白清除速率的方法，其包括对该受试者给予有效量的根据权利要求1~53任一项的化合物，其中所述有此需要的受试者具有创伤性脑损伤。
73.提高有此需要的受试者中β淀粉状蛋白清除速率的方法，其包括对该受试者给予有效量的根据权利要求1~53任一项的化合物，其中所述有此需要的受试者具有唐氏综合征。
74.根据权利要求1~53任一项的化合物，其中该化合物是P2Y6激动剂。
75.使细胞中P2Y6激动的方法，其包括使所述细胞与根据权利要求1~53或74任一项的前体药物接触。
【文档编号】A61K31/7072GK103906745SQ201280053228
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2011年9月30日
【发明者】P·海登, 李劲波, 董静慧, 斯蒂芬·莫斯, 拉奎尔·雷维拉-桑切斯 申请人:塔夫斯大学