专利名称：α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及生物活性物质天然环磷酸酯类似物的合成方法，特别是涉及一种 α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法。
背景技术：
磷酸酯是生物体内一类非常重要的有机物质，在生物体细胞内的信号传导过程中 起着关键的作用，与人的生命活动息息相关。在人体内存在两大类磷酸酯，一类是开链的磷 酸酯；另外一类是环状的磷酸酯。这些磷酸酯在体内可以和多种酶结合，从而发挥各种生 理效应。例如开链磷酸酯中的三磷酸腺苷(ATP)是体内重要能量载体，三磷酸尿苷参与糖 原的合成，三磷酸胞苷参与磷脂的合成。又如环磷酸酯中的环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸 (cGMP)作为第二信使，在体内的信号传导过程中起着重要作用(Scheme 1)。ATPcAMP。近年来，对磷酸酯类物质研究的热点主要集中在寻找不易水解的天然磷酸酯的类 似物。这些类似物在体内不易被酶所识别，因此可以和天然磷酸酯共同竞争酶的作用位点； 由于其不易水解，因而可以阻断天然磷酸酯所产生的某些生理效应。对天然磷酸酯类似物 的研究用于开发新的酶抑制剂，探索天然磷酸酯在体内和酶的作用位点，用来阐述生物体 内分子间的相互作用过程。虽然用P-CH2-C键代替天然磷酸酯中的P-O-C是设计和发现新的不易水解的天然 磷酸酯类似物的一种重要的手段，但是由于膦酸酯中CH2的电负性小于磷酸酯基中0的电 负性，从而直接导致了膦酸酯的酸性小于母体磷酸酯，因此将这类膦酸酯成功地用于生物 模型方面还存在着很大的限制。这一问题一直到1981年才得以解决，当时Blackburn首次发现当磷酸酯二聚体 中的0被CF2取代后，由于F原子较小的原子半径和高的电负性，使这样替代所得膦酸酯 不仅体积与母体磷酸酯相当，更为重要的是电性与母体磷酸酯相当，是磷酸酯的等极体 (isopolar)，因而是非常有效的天然磷酸酯的类似物。此后这一结论不断地在实验上得到 了证明。从此二氟亚甲基作为氧的生物电子等排体这一策略在设计不易水解的天然磷酸 酯类似物方面得到了广泛的应用。人们设计合成了许多含有二氟亚甲基膦酸酯片段的天然 磷酸酯类似物(Scheme 2)，作为潜在的酶抑制剂或作为生物探针来研究体内的信号传导过 禾呈。
权利要求
1.一种α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于以α-二氟亚甲基取代的 2，3-联烯膦酸单酯为原料，加入碘环化试剂，常温下发生分子内的碘环化反应，制得具有六 元环状结构的α-二氟亚甲基膦内酯。
2.根据权利要求1所述的α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于所述的 α-二氟亚甲基膦内酯具有如下通式I所示结构
3.根据权利要求2所述的α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于所述的取 代基R1为H或C1-C5的烷基，R2为H或C1-C5的烷基；或者R1 R2相连为C3-C5亚烷基。
4.根据权利要求1所述的α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于所述的 α - 二氟亚甲基取代2，3-联烯膦酸单酯具有如式II所示结构，
5.根据权利要求1所述的α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于所述的碘 环化试剂为12，N-碘代丁二酰亚胺或ICl。
6.根据权利要求5所述的α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于所述的碘 环化试剂为N-碘代丁二酰亚胺。
7.根据权利要求1所述的α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于所述的 α-二氟亚甲基取代的2，3-联烯膦酸单酯与碘环化试剂的摩尔比为1:1. 1 - 1:3。
8.根据权利要求1所述的α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于所述的碘 环化反应在乙腈、二氯甲烷或乙腈/水混合溶剂中进行。
9.根据权利要求1所述的α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于所述的碘 环化反应在惰性气体气氛中进行。
10.根据权利要求1所述的α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于碘环化反 应制得的α“二氟亚甲基膦内酯采用重结晶或柱层析的方法进行纯化。
全文摘要
本发明公开了一种α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，以α-二氟亚甲基取代的2,3-联烯膦酸单酯为原料，加入碘环化试剂，常温下发生分子内的碘环化反应，制得具有六元环状结构的α-二氟亚甲基膦内酯。所制得的膦内酯经重结晶或柱层析纯化后，有望成为重要的酶抑制剂。本发明方法简便高效，条件温和，产率高，目标物膦内酯的收率可达到76%-93%。
文档编号C07F9/6574GK102079760SQ20101060484
公开日2011年6月1日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日
发明者刘金涛, 林云 申请人:南京师范大学