专利名称：新型的亚甲基双膦酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的在亚甲基碳上取代了的亚甲基双膦酸衍生物。更具体地说，本发明涉及新型的在亚甲基碳上取代了的亚甲基双膦酸酯酸和酯盐，以及制备这些新型化合物的方法和含有这些新型化合物的药物组合物。
有几篇公开文献介绍了亚甲基双膦酸及其盐和某些四酯，但仅公开了几种相应的偏酯、三-、二-和一酯。
美国专利4，447，256和DE2831578(Suzuki等人)公开了一种制备某些吡啶基氨基亚甲基双膦酸四乙酯的方法。按照这些专利介绍，这类化合物可用作除草剂，但没有报道这类化合物的药用疗效。
欧洲专利337706(Isomura等人)公开了这样的环-或杂环取代的氨基亚甲基双膦酸四酯，其中环取代基既可以是部分饱和的也可以是完全饱和的。
欧洲专利282320(Sakamoto等人)公开了制备某些异唑基取代的氨基亚甲基双膦酸四烷基酯以及制备两种偏酯的方法。
欧洲专利298553(F.H.Ebetino)公开了制备亚甲基碳上被取代的亚甲基膦酰烷基膦酸酯的方法。
在以下文献中介绍了亚甲基双膦酸四酯的制备方法J.Am.Chem.Soc.78，(1956)4450;J.Chem.Soc.(1959)2272;J.Am.Chem.Soc.84(1962)1876;J.Org.Chem.35，(1970)3149;J.Org.Chem36，(1971)3843和Phosphorus，Sulfur and Silicon 42，(1989)73，EP0221611。
按照本发明，已发现在许多情况下新型的取代的亚甲基双膦酸的偏酯及其盐比相应的双膦酸及其盐更具有有利特性，因为前者具有更好动力学特性和可利用性，能以复合物形成体的形式参与调节被维持的有机体的代谢作用。
它们很适用于治疗与钙和其它金属(特别是二价金属)有关的机能失调，可用于治疗骨骼系统的疾病，尤其是骨形成和再吸收作用失调，例如骨质疏松症和佩吉特病，以及治疗软组织疾病，例如沉质和矿化症以及骨形成失调。
另一方面，作为焦磷酸盐类似物，新型的取代亚甲基双膦酸衍生物也适用于治疗有机体的(焦)磷酸盐功能的失调(机能失调包括在内)，其中有干扰倾向或不正常活性的有机部分结合到(焦)磷酸盐上或起着金属配合物或其组合体的作用。
新型双膦酸(酯)可以直接或间接机制调节体液内游离存在的、以及结合到体液中的和由组织释放出的阳离子和/或焦磷酸盐化合物的品质和含量。所以，这类化合物能调节细胞代谢、生长和破灭。因此，它们可用于治疗骨癌及其转移、异位钙化、尿石病、类风湿性关节炎、骨感染和骨劣化，等等。
对于新型取代的亚甲基双膦酸(酯)，一般需要具有选择性和控制作用，以得到更好的治疗指数。
本发明涉及以下通式Ⅰ的新型取代的亚甲基双膦酸衍生物
式中R1，R2，R3和R4独立地是直链或支链的任选不饱和的C1-C10烷基、任选不饱和的C3-10环烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基(SiR3)或氢，从而在式Ⅰ中，R1，R2，R3和R4中的至少一个基团是氢，且R1，R2，R3和R4中的至少一个基团不为氢，Q1是氢、羟基、卤素、氨基(NH2)或OR1，其中R1是C1-C4低级烷基或酰基，Q2是以下基团
其中Y是可取代的、饱和的、部分饱和的或芳族六元杂环基，或碳环芳基，从而该杂环基可含有1-3个选自N、O和S的杂原子，X是一个键、O、S或NR″′，其中R″′是氢或C1-4低级烷基、酰基，n是整数0-6，R′和R″独立地是氢或C1-4低级烷基，条件是对于环Y的环原子和/或X基的链原子，总存在至少一个选自O、N和S的杂原子;还包括这类化合物的立体异构体，如几何异构体和旋光活性异构体，以及这类化合物的药用盐。
R1，R2，R3和R4基独立地是直链或支链烷基、链烯基或炔基，它们含有1-10个、或者2-10个碳原子，优选1-7个、或者2-7个碳原子，最好1-4个、或者2-4个碳原子。
任选不饱和的环烷基是C3-C1。环烷基或环烯基，但优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R1，R2，R3和R4所代表的芳基或芳烷基意指任选被C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基或卤素取代的单环芳基或芳烷基，例如苯基和苄基，但优选为未取代的苯基或苄基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
酰基可以是烷基-、芳基-或芳烷基羰基，但也可以是烷氧基-、芳氧基-或芳烷氧基羰基，基中烷基含有1-4个碳原子，芳基和芳烷基的定义如上。
在甲硅烷基(SiR3)中，R基是C1-C4低级烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、也可以是苯基或R取代的苯基，从而可以有所涉及低级烷基和苯基的不同组合，例如二甲基叔丁基、甲基二异丙基、二甲基苯基、二乙基苯基、甲基叔丁基苯基和二异丙基-(2，6-二甲基苯基)。
关于杂芳基和饱和的杂环基Y，可以提到的有含氮、氧和/或硫的六元不饱和环基，例如吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噁嗪、噻嗪、三嗪以及相应的饱和基团，如哌啶、哌嗪、吗啉、氧硫杂环己烷、二噻烷、硫代吗啉等等。杂环基也可按前述芳基和以下介绍的芳烷基的方式取代。
碳环芳基所涉及的基团Y意指取代的或未取代的芳环，如单环芳基或芳烷基，特别是苯基，或共轭的或桥接的不饱和或部分饱和的环系，如萘基、菲基、茚基、2，3-二氢化茚基、四氢化萘基、联苯基、二-和三苯基甲基等等。
可用下式说明单环芳基和芳烷基
其中D′基分别代表C1-C4烷基、C1-4烷氧基、卤素或硝基，m′是整数0-3，m是整数0或1，且D意指直链或支链C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-6亚炔基。卤素是氯、溴、氟或碘。
式Ⅰ中的Y-X-基含有至少一个选自O、N和S的杂原子作为Y中的环原子和/或X中的链原子。
具体说来，式Ⅰ化合物的盐是其与药用碱所成的盐，例如碱金属盐，尤其是锂、钠和钾盐，碱土金属盐，如钙或镁盐，铜、铝或锌盐，或与氨或伯、仲和叔胺(均为脂族和脂环族以及芳胺)所成的铵盐，以及季铵盐，如卤化物、硫酸盐和氢氧化物，与氨基醇所成的盐(如与乙醇-、二乙醇-和三乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷，1-和2-甲基-以及1，1-、1，2-和2，2-二甲基氨基乙醇，N-一-和N，N-二烷基氨基乙醇，N-(羟甲基-和-乙基)-N，N-乙二胺，以及氨基冠醚和穴状化合物，以及杂环铵盐，如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、喹啉，等等的鎓盐。
用以下的一-或二甲基-、一-或二乙基-、一-或二异丙基酯获得了良好的结果，其中Q1是氢且Y是杂环基，例如未取代的或甲基取代的吡啶或哌啶，n是O，X是NH或S，而且用以下化合物得到了特别好的结果〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P-二甲酯，〔〔(3-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(4-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸一异丙酯，〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲基和一乙酯，〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸一乙酯，〔〔(3-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸一甲酯，〔〔1-羟基-2-(3-吡啶基)〕亚乙基〕双膦酸一异丙酯，〔〔1-羟基-2-(3-吡啶基)〕亚乙基〕双膦酸一甲酯，〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸一异丙酯，〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸一甲酯，
〔〔(3-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯，〔〔(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(4-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-异丙酯。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于a)将式Ⅱ的亚甲基双膦酸四酯
(其中Q1和Q2定义如上，R1，R2，R3和R4定义如上，只是不包括氢)进行选择性水解，成为相应于式Ⅰ的三酯(R1，R2，R3和R4基其中之一具有氢的定义)或其盐，或者相应于式Ⅰ的二酯(R1，R2，R3和R4基其中之二具有氢的定义)或其盐，或者相应于式Ⅰ的一酯(R1，R2，R3和R4基其中之三具有氢的定义)或其盐，或者b)通过使式Ⅶ的双膦酸
或其金属盐或铵盐或相应的酸的四酰氯(其中Q1和Q2定义如上)与相应于所需R1，R2，R3和R4的酯化试剂进行反应，使其选择性地酯化成相应于式Ⅰ的单酯，R1，R2，R3和R4基其中之三具有氢的定义，或者相应于式Ⅰ的二酯，R1，R2，R3和R4基其中之二具有氢的定义，或者相应于式Ⅰ的三酯，R1，R2，R3和R4基其中之一具有氢的定义，或酯化成所述偏酯的相应的酯盐，或c)使式Ⅸ的膦酸酯
与相当于式Ⅹ的活化的磷酸酯或膦酸氢酯进行反应
其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是氢、卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，且R1-R4和Q1及Q2定义同前，或Q1和Q2形成双键氧或亚氨基，或与相应于式Ⅹ的亚磷酸酯进行反应，或d)使相应于式Ⅰ的双膦酸酯(其中在Q2位置具有碳阴离子)与ω-离去基团取代的Q2进行反应，或使相应于式Ⅰ的双膦酸酯(其中在Q2位置含有离去基)与相应于Q2的ω-碳阴离子反应，或通过迈克尔加成反应，将(Q2-C1)-ω-碳阴离子加成到亚烷基双膦酸酯上，或
e)使下式的双膦酸酯
(其中R1，R2，R3和R4，Q1和Q2按式Ⅰ中定义)或相应的膦酸氢酯化合物氧化，成为式Ⅰ化合物，以及需要的话，使按照a)-e)步骤得到的偏酯酸转化成偏酯盐，或使得到的偏酯盐转化成偏酯酸，和/或需要的话，使所得按照式Ⅰ的化合物通过水解、酯化或酯基转移反应转化成一些其它按照式Ⅰ的化合物，和/或在式Ⅰ化合物中，使Q1基转化成定义范围内的另一Q1基。
按照一种方法，通过选择性水解相应于式Ⅰ的四酯，由此制备该化合物。例如用四酯作原料(其中R1-R4基和Q1和Q2定义如上)，并将该四酯分步水解成三酯Ⅲ、二酯Ⅳ和Ⅴ以及一酯Ⅵ。需要的话，采用萃取，分级结晶或色谱分离法离析和纯化偏酯或其盐，需要的话，可将游离酸转化成盐或将盐转化成游离酸。
该反应示于以下方案1(该反应沿上边一个箭头方向进行)。
方案1
采用热裂解法，用酸和碱处理之，在某些情况下也可使用水、醇或其它中性或非中性烷基转移、甲硅烷化或芳基化试剂，可对四酯Ⅱ进行水解。水解最好在10-150℃进行。酸最好是常用的无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸和路易斯酸，如三氯化硼·乙醚配合物、四氯化钛等等，以及多种的有机酸类，如草酸、甲酸、乙酸和其它羧酸、甲磺酸和其它磺酸，如甲苯磺酸，另外被氯和氟取代的羧酸和磺酸，如三氯乙酸和三氟甲磺酸，以及它们的水溶液。
碱最好用碱金属氢氧化物和氢氧化铵、氨以及它的水溶液，和多种胺类，如伯胺、仲胺和叔胺，如二乙基-、三乙基-、二异丙基-和三丁基胺，苯胺，N-和N，N-烷基取代的苯胺和杂环胺类，如吡啶、吗啉、哌啶、哌嗪等等，以及肼，如N，N-二甲基肼。
另外，在存在或不存在有机溶剂或水或各种溶剂混合物的条件下，可使用结合到固体基质上的酸和碱，如Amberlite(离子交换树脂)。
此外，用某些碱金属(如钠和锂)或用合适的无机盐(如碘化钠，溴化锂，氯化铵和NaBr/PTC)进行处理，其酯基可转化成其相应的盐，如钠、铵和锂盐。
热裂解一般在约100-400℃进行，但通常不超过250℃。存在合适的催化剂，如酸或酸溶液或季铵盐，能使反应进行的更快和在较低温度反应。某些活性取代基(如苄基和烯丙基)可通过催化还原或电解法除掉。
为了改善溶解性和控制反应期间的反应温度，有机惰性溶剂，如烃、低级醇和稳定的酮和酯、烷基卤，如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷，醚，如二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙腈等等可用作助溶剂。
当按照式Ⅱ的四酯中的R1-R4基相同时，水解是分步进行，并在所需偏酯的浓度达其最高值时中断水解。
为了制备特定的偏酯结构，使用这样的式Ⅱ的四酯比较有利，亦即其中酯基不相同，而这些酯基的水解速率不同。例如，业已发现烷基和甲硅烷基酯的水解速率取决于以下结构甲硅烷基＞叔＞仲＞伯通过改变烷基和甲硅烷基取代基的大小和形状以及电子因素可以影响水解速率。为了改变不同酯部位的分步水解情况，常常可以进行酯基转移。具体来说，甲酯可以有利地通过甲硅烷基酯转化成相应的酸。
因此可以有利方式制备纯的偏酯，即将利用由水解的角度看有利的酯基制得的式Ⅰ的混合酯进行选择性水解。
也可以用磷酸酯和一膦酸酯化学方面已知的其它选择性水解反应。
可利用色谱技术或31P-NMR谱等等追踪水解的进程。当所需偏酯的含量为其最大值时可中断反应，产物以游离酸或盐的形式通过沉淀、萃取或色谱法从反应混合物中离析出来，而且盐形式可转化为游离酸，或游离酸转化为其盐。
也可按照上述反应方案1选择性酯化双膦酸(沿下边一个箭头方向进行反应)来制备本发明的化合物。
因此可将按照式Ⅶ(R1-R4＝H)的四酸用作原料，而且可呈游离酸或其盐的形式，例如金属或铵盐，也可以使用相应的膦酸四酰氯，根据所需目的结果，可使用1-4当量所需脂族或芳族醇，或相应的活化的烷基化、甲硅烷基化和芳基化试剂，如原酸酯、乙烯酮缩二乙醇和用于烷基、甲硅烷基和芳基的其它合适的转移试剂，例如重氮化合物、活性羧酸酯、硫酸酯等等。反应通常在无水条件下进行，优选反应温度为0-150℃;当用惰性助溶剂时，在其沸点进行反应。
在双膦酸酯阴离子(常常是铵盐)和有机卤化物或磺酸酯之间的亲核取代反应中，或在膦酸基和合适的醇或酚之间的缩合反应中用分解出水的试剂(如碳化二亚胺)，也可制备酯Ⅱ-Ⅳ。
通过选择性酯化(如需要可分步酯化)式Ⅶ的四酸，可制备纯的偏酯，也可制备混合酯。也可采用磷酸酯和一膦酸酯化学方面普遍公知的其它选择性酯化反应。
酯化反应的进程可采用色谱或31P-NMR谱等等监测，当所需偏酯的含量达其最高值时中止反应，并通过沉淀、萃取或色谱技术从反应混合物中离析出来，需要的话，可将所得盐形式转化为游离酸形式，或将游离酸转化为其盐。
本发明的偏酯也可由其各部分构成P-C-P骨架而制备
其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，R1-R4和Q1、Q2定义如上，Q1和Q2也可以是双键合的氧或亚氨基。可使用的碱的例子有氢化钠、丁基锂或二异丙基氨化锂。在原料中，任选存在的游离酸部位(R1-R4基之一为氢)在偶联反应之前须用足量的碱中和。而且，Q1和Q2基中的活性部位也须被中和，或所述活性部位须用保护基保护起来。
也可以采用Michaelis-Arbuzov反应(从而第二反应化合物是亚磷酸酯)或Michaelis-Becker反应(从而Z是氢)。
在某些情况下，Q1基可通过交换反应、氧化反应或还原反应而引入，从而羟基可由氢、卤素或氨基得到，氨基可由卤素或羟基得到，氢可由卤素得到，且卤素可由氢得到。
通过双膦酸酯碳阴离子的反应或相应的涉及C-卤素或其它离去基团的反应，Q2也可引入到分子中，从而Q2-试剂被离去基ω-取代，或相应地被ω-碳阴离子取代。
通过将迈克尔加成反应应用到欧洲专利申请0221611中介绍的膦酸亚烷基酯上也可制备本发明的化合物。
本发明的酯也可通过氧化反应在较低氧化水平从P-C-P结构制取
式中R1-R4，Q1和Q2定义如上，从而亚膦酸酯结构可与膦酸氢酯结构存在着平衡。所有常用的氧化剂或其溶液如过氧化氢、过卤化合物、过酸、高锰酸盐等等都可以使用。
通过分子内或分子间交换反应，也可从其它偏酯制取本发明的双膦酸偏酯。
用作上述反应的原料的四酯Ⅱ和相应的四酸Ⅳ可按照文献上已知方法从其部分构成P-C-P骨架而制备，例如采用上述Michaelis-Becker反应、Michaelis-Arbuzov反应或碳阴离子反应，也可以分步反应，从而根据所需偏酯的结构，可以选择R1-R4基并最好作为双膦酸酯的部分而引入，并且通过烷基化或加成反应等等合适地取代由此得到的骨架或阴离子。
N-取代的(氨基亚甲基)双膦酸四酯可通过使氨基取代的化合物与原甲酸烷基酯反应和使作为中间体得到的亚氨基醚衍生物与亚磷酸二烷基酯本身或其纯态形式反应而制备。
N-取代的(氨基亚烷基酯)双膦酸酯也可通过例如在链烯基双膦酸酯和氨基衍生物之间的反应中，或通过合适地取代(亚烷基)双膦酸酯而制备。
O-取代的(氧亚烷基)双膦酸四酯可通过例如使合适的二氯烷基醚与亚磷酸三烷基酯反应和使由此得到的二烷基(氯代烷氧基甲基)膦酸酯与二烷基亚磷酸钠反应而制备。
(硫代亚甲基)双膦酸四酯可通过使二硫醚和亚甲基双膦酸酯阴离子反应合适地加以制备。
考虑到所需偏酯的制备，需要的话，利用交换反应可将制得的四酯转化为其它合适的四酯。因此，可直接或通过相应的膦酰氯或应用其它已知方法交换OR1-OR4基。
在上述原料、中间体和目的产物的制备中，或在交换反应中，可使用已知的旋光活性化合物，如旋光活性醇成功地制备旋光活性的偏酯。
在以下试验体系中已检测了本发明化合物的性质。
体外测定小鼠颅盖甲状旁腺激素刺激的骨吸收抑制活性，以及甲状腺甲状旁腺切除的大鼠体内类视色素诱发的骨吸收的抑制作用(Reynolds & Dingle(Calc Tiss Res 1970;4339，和Trechsel等人(J Clin Invest 1987;801679))。
表1抗吸收活性吸收抑制率(%)100μM 150μmole/kg体外 体内Ctodronat 43 64〔〔(3-甲基2-吡啶基)氨基亚甲基〕 51 ND双膦酸酯〔〔(2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕 56 ＞100双膦酸酯P，P′-二乙基〔〔(3-甲基2-吡啶基) 43 66氨基〕亚甲基〕双膦酸酯P，P′-二乙基〔〔(2-吡啶基)氨基〕 33 65亚甲基〕双膦酸酯-异丙基〔〔(2-吡啶基)硫代〕 50 87亚甲基〕双膦酸酯ND＝未测定从表中可见，注意到本发明的化合物不与羟基磷灰石结合，并抑制了晶体生长，显然本发明化合物更优越，将别是在体内抗吸收活性方面，本发明的化合物更佳。它们提供了更好的治疗指数，显示出没有什么副作用。
式Ⅰ取代的双膦酸的偏酯本身即可以作为药物使用，也可以其药物适用的盐的形式(如碱或铵盐)使用。这类盐可通过该等酯酸与相应的无机或有机碱反应而制备。取决于反应条件，酯盐也可在上述反应过程中直接制备。
本发明的新型化合物Ⅰ可肠内或肠胃外给药。所有常用的给药形式，如片剂、胶囊、粒剂、糖浆、溶液、植入体和混悬剂都可使用。而且可使用所有用于制剂生产、溶解和给药的助剂，以及稳定剂、粘度调节剂和分散剂以及缓冲剂。
这样的助剂有酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂、醇类、EDTA和其它无毒配合剂、固体和液体聚合物以及其它无菌基质、淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石粉、硅酸、脂肪酸、明胶、琼酯、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物油脂，以及需要的话，香味和甜味剂。
所用剂量取决于多种因素，如给药方式、种属、年龄和个体症状。日剂量为每人约0.1-100mg、通常1-100mg，且可以单一一次剂给药，或分成若干次单剂量给药。
以下给出典型胶囊和片剂的例子胶囊 mg/caps.
有效成分 10.0mg淀粉 20.0mg硬脂酸镁 1.0mg片剂有效成分 40.0mg微晶纤维素 20.0mg乳糖 67.0mg淀粉 10.0mg滑石粉 4.0mg硬脂酸镁 1.0mg对于药用来说，也可制备肌内或肠胃外给药的制剂，如输液浓缩物，其中可使用无菌水、磷酸盐缓冲剂、NaCl、NaOH或HCl等助剂或适用于此目的的其它已知的药用助剂。
按照本发明的酯-酸形式的化合物是液体或蜡状物质，一般溶于有机溶剂，某些情况下溶于水。该等酯盐是固体、晶体，典型的是粉末物，它们一般完全溶于水，某些情况下溶于有机溶剂，只有某些结构类型不能完全溶于所有有机溶剂。该化合物非常稳定，而且在室温条件下其中性溶液中也很稳定。
该等化合物的结构可以很容易地用1H-、13C-和31P-NMR-谱以及FAB-质谱鉴定，或当甲硅烷基化时，采用EI-质谱鉴定。对于浓度和杂质的测定，用31P-NMR-谱非常适宜(85%H3PO4，δ＝0)。对于极性化合物本身，可采用离子交换和排阻-HPLC，而对于四酯和甲硅烷基化酯酸衍生物，可使用GLC或GC/MS。从该等化合物分别测定钠和其它金属以及可能的结晶水含量。从胺盐测定氮。
以下实施例旨在说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。
原料的制备实施例A制备〔〔(3-甲基2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四乙酯将2-氨基-3-甲基吡啶(0.2mol)、原甲酸三乙酯(0.24mol)和亚磷酸二乙酯(0.42mol)的混合物于150℃加热30分钟，之后蒸掉反应中形成的乙醇。冷却混合物，并将粗产物色谱法纯化(洗脱液甲醇-二氯甲烷，1∶1)。产量37g(49%，31P-NMR 18.86ppm，CDCl3)。
以同样方式制备以下物质从2-氨基-4-甲基吡啶制备〔〔(4-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四乙酯(31P-NMR 18.60ppm;CDCl3)。
从2-氨基-6-甲基吡啶制备〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四乙酯(31P-NMR 18.75ppm;CDCl3)。
从2-氨基吡啶制备〔〔(2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四乙酯(31P-NMR 18.62ppm，CDCl3)。
从3-氨基吡啶制备〔〔(3-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四乙酯。
从3-氨基吡啶制备〔〔(3-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四异丙酯。
从2-氨基吡啶制备〔〔(2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四甲酯(31P-NMR 16.00ppm，CDCl3)。
从4-氨基吡啶制备〔〔(4-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四甲酯。
〔〔3-羟基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四乙酯(31P-NMR 18.76ppm;CDCl3)。
〔〔4-甲氧基-3-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四乙酯(31P-NMR 18.15ppm;CDCl3)。
〔〔(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四乙酯。
实施例B制备〔1-羟基-2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸四甲酯于0℃，往亚膦酸三甲酯(0.1mol)和亚磷酸二甲酯(0.1mol)的氯仿溶液中缓慢加入溶于氯仿的(2-吡啶基)乙酰氯(0.1mol)。混合物于80℃加热10小时。减压蒸掉溶剂，产物用快速色谱法纯化(洗脱液二氯甲烷-甲醇，1∶1)。产量14g(41%)。
以同样方式制备以下物质〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸四异丙酯(31P-NMR，20.02ppm;CDCl3)。
〔1-羟基-2-(4-吡啶基)亚乙基〕双膦酸四异丙酯。
实施例C制备〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸四异丙酯在氮气气氛中，将氢化钠(0.15mol)混合到无水甲苯中制成浆，并缓慢加入亚甲基膦酸四异丙酯(0.065mol)。溶液搅拌到氢的产生停止为止。缓慢加入溶于二甲基甲酰胺中的2-吡啶甲基氯(0.72mol)，并将溶液回流12小时。蒸掉溶剂，产物用快速色谱法纯化(洗脱液甲苯-丙酮，1∶1)。产率58%。
以同样方式制备以下物质从2，2′-二吡啶基硫醚制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸四甲酯(31P-NMR 23.26ppm，CDCl3)。
从2，2′-二吡啶基二硫醚制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸四异丙酯(31P-NMR 18.85ppm，CDCl3)。
〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸四异丙酯(31P-NMR 20.13ppm;CDCl3)和四乙酯(31P-NMR 22.00ppm;CDCl3)。
从3，3′-二吡啶基二硫醚制备〔〔(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸四异丙酯。
从4，4′-二吡啶基二硫醚制备〔〔(4-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸四乙酯。
从2，2′-二吡啶基二硫醚制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸四乙酯。
从2，2′-二吡啶基二硫醚和异丙基三甲基亚甲基双膦酸酯制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸异丙基三甲酯。(31P-NMR 20.21/17.5ppm;CDCl3)。
从双(4-氯苯基)二硫醚制备〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基〕双膦酸四异丙基酯(31P-NMR 18.14ppm;CDCl3)。
从双(4-氯苯基)二硫醚制备〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基〕双膦酸四乙酯。
从2-吡啶甲基氯和P，P-二甲基P′，P′-二异丙基亚甲基双膦酸酯制备〔2-(2-吡啶基)亚乙基)双膦酸P，P-二甲基P′，P′-二异丙基酯。
从3-吡啶甲基氯和P，P′-二甲基P，P′-二异丙基亚甲基双膦酸酯制备〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二甲基P，P′-二异丙基酯。
从4-吡啶甲基氯制备〔2-(4-吡啶基)亚乙基)双膦酸四乙酯。
此外，用二异丙基氨化锂作为碱，可制备以下物质〔〔(4-氯苯基)硫代)亚甲基)双膦酸P，P′-二甲基P，P′-双(三甲基甲硅烷基)酯;
〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P-乙基P，P′，P′-三(三甲基甲硅烷基)酯;
〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P-甲基P，P′，P′-三(三甲基甲硅烷基)酯;
〔〔(4-氯苯基)硫代)亚甲基)双膦酸P-乙基P，P′，P′-三(三甲基甲硅烷基)酯。
实施例1制备〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P-二乙酯于室温，往〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四乙酯(0.02mol)和碘化钠(0.04mol)的乙腈溶液中缓慢加入氯代三甲基甲硅烷(0.042mol)。溶液搅拌3小时，之后减压蒸掉溶剂。蒸发的残余物溶于少量热水中，用氢氧化钠稀溶液把该溶液调成碱性。加入乙醇沉淀出产物(31P-NMR 11.34/22.79ppm，J＝34.3;D2O)。
以相应的方式可制备以下的酯和它们的钠盐从相应的四异丙酯制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P-二异丙基酯(31P-NMR 9.34/20.44ppm;J＝14.9Hz;D2O)。
从相应的四乙酯制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P-二乙酯。
从相应的四异丙酯制备〔〔(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P-二异丙酯。
从相应的四乙酯制备〔〔(4-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P-二乙酯。
从相应的P，P-二甲基P′，P′-二异丙酯制备〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P′，P′-二异丙酯。
从相应的P，P-二甲基P′，P′-二乙酯制备〔2-(3-吡啶基)-1-羟基亚乙基〕双膦酸P′，P′-二乙酯。
从相应的四异丙酯制备〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P-二异丙酯(31P-NMR 10.84/21.38ppm，J＝15.2Hz;D2O)。
从相应的四乙酯制备〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P-二乙酯(31P-NMR 11.34/22.79ppm，J＝34.3Hz;D2O)。
从相应的四乙酯制备〔〔(4-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P-二乙酯(31P-NMR 11.43/22.83ppm，J＝35.0Hz;D2O)。
从相应的四乙酯制备〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P-二乙酯。
从相应的四乙酯制备(3-(吡啶基氨基)亚甲基〕双膦酸P，P-二乙酯。
实施例2制备〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基)双膦酸-异丙酯及其三钠盐将〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基〕双膦酸的四异丙酯(0.02mol)溶于二氯甲烷，并于室温往此溶液中缓慢加入溴代三甲基甲硅烷(0.062mol)。溶液于室温搅拌3小时，之后，减压蒸掉溶剂。将蒸发残余物溶于少量水中，并用氢氧化钠稀溶液将溶液调成碱性。加乙醇沉淀出产物(31P-NMR 12.21/18.25ppm，J＝9.8Hz;D2O)。
实施例3制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸三异丙酯及其钠盐将〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸四异丙酯(0.02mol)溶于乙腈，并往此溶液中缓慢加入溶于乙腈中的氯-叔丁基二甲基甲硅烷(0.022mol)。将溶液于60℃搅拌4小时。蒸掉溶剂，蒸发残余物溶于少量水中。该溶液用氢氧化钠稀溶液调成碱性，加乙醇沉淀出产物(31P-NMR 7.78/23.76ppm，J＝9.6Hz;D2O)。
以相应方式，用例如溴代三甲基甲硅烷(1当量)代替氯代-叔丁基二甲基甲硅烷，可制备以下化合物从相应的四甲酯制备〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸三甲基酯。
从相应的四乙酯制备〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸三乙酯。
从相应的四乙酯制备〔〔(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸三乙酯。
从相应的异丙基三甲酯制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸二甲基异丙酯。
〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸三异丙酯(31P-NMR 26.23/15.09ppm;CDCl3)。
从相应的四乙酯制备〔〔(4-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸三乙酯(31P-NMR 8.62/26.15ppm，J＝25.4Hz;D2O)。
从相应的四异丙酯制备〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸三异丙酯。
实施例4制备〔〔(3-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯将〔〔(3-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸四乙酯(0.015mol)溶于含水乙醇中，并将浓的氢氧化钠溶液(0.05mol)加到该溶液中。搅拌溶液过夜。蒸掉溶剂，蒸发后的残余物搅拌入乙醇中。过滤和干燥产物(31P-NMR 16.60ppm;D2O)。
以相应方式可制备以下物质〔〔(2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯(31P-NMR 16.37ppm;D2O)。
〔〔(4-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯。
从相应的四异丙酯制备〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二异丙酯(31P-NMR 14.00ppm;D2O)。
从相应的四异丙酯制备〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二异丙酯。
从相应的四乙酯制备〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二乙酯。
从相应的四甲酯制备〔1-羟基-2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二甲酯。
从相应的四乙酯制备〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二乙酯。
从相应的四乙酯制备〔〔(2-羟基-3-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯。
从相应的四乙酯制备〔〔(2-甲氧基-3-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯。
从相应的四乙酯制备〔〔(4，6-二羟基-2-嘧啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯。
实施例5制备〔〔6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基)双膦酸P，P′-二乙酯及其二钠盐将〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸的四乙酯(0.009mol)溶于吗啉(40ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物中。将该溶液搅拌1天。蒸掉溶剂，并将产物的吗啉鎓盐溶于丙酮。往该溶液中加入氢氧化钠溶液(0.02mol)，从而得到二钠盐形式的沉淀出的产物(31P-NMR 16.45ppm;D2O)。
以相同方式，用例如哌啶、2-甲基哌啶或4-苄基哌啶代替吗啉，可制备以下物质〔〔(4-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯，〔〔(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(3-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯，〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二甲酯，实施例6制备〔〔(4-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯及其二钠盐于室温，将〔〔(4-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸的四乙酯(0.02mol)溶于二氯甲烷，并往该溶液中缓慢加入溴代三甲基甲硅烷(0.042mol)。溶液搅拌3小时。减压蒸掉溶剂。往蒸发残余物中加入氢氧化钠溶液(0.04mol)以及等体积的乙醇，从而沉淀出二钠盐形式的产物(31P-NMR 16.39ppm;D2O)。
以相应方式，可制备以下物质从相应的四异丙酯制备〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二异丙酯。
从相应的四甲酯制备〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯。
从相应的四甲酯制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯。
从相应的P，P′-二甲基P，P′-二异丙基酯制备〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二异丙酯。
从相应的四甲酯制备〔〔(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯。
从相应的P，P′-二甲基P，P′-二异丙酯制备〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二异丙酯。
从相应的四异丙酯制备〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二异丙酯。
实施例7制备〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸一甲酯及其三钠盐将按照实施例4制得的〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯(0.01mol)在15%盐酸溶液中制成浆液，并于80℃搅拌该溶液。用31P-NMR监测反应的进程。反应停止之后，将混合物蒸干，蒸发残余物溶于氢氧化钠溶液中，加乙醇沉淀出三钠盐形式的产物。过滤和干燥产物(产率60%，31P-NMR 11.73/19.11pm;J＝24.7Hz;D2O)。
以相应方式可制备以下物质从相应的P，P′-二异丙酯制备〔1-羟基-2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸-异丙酯。
〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸-异丙酯(31P-NMR 18.70/17.45ppm;CDCl3)。
从相应的P，P′-二异丙酯制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸-异丙酯(31P-NMR 11.79/18.05ppm，J＝9.6Hz;D2O)。
从相应的P，P′-二异丙酯制备〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚甲基〕双膦酸-异丙酯。
从相应的P，P′-二异丙酯制备〔〔(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸-异丙酯(31P-NMR 11.79/18.05ppm，J＝9.6Hz;D2O)。
〔〔(4-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸一甲酯。
〔〔(3-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸一甲酯。
〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸-异丙酯。
实施例8制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二异丙酯将〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸四异丙酯(0.01mol)溶于丙酮，并往该溶液中加碘化钠(0.023mol)。溶液于室温搅拌8小时，之后过滤。蒸发溶剂。以前述实施例介绍的方式从蒸发残余物中离析出二钠盐形式的产物(产率59%，31P-NMR 14.09ppm;D2O)。
以相应方式可制备以下物质从相应的四甲酯制备〔〔(2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯(31P-NMR)。
从相应的四异丙酯制备〔〔2-(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二异丙酯。
从相应的四乙酯制备〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二乙酯。
从相应的四异丙酯制备〔〔2-(4-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二异丙酯。
从相应的四乙酯制备〔1-羟基-2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P′-二乙酯。
实施例9制备〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸一甲酯于室温，将磨细的〔1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸(0.005mol)在100ml氯仿中配成浆液，并往混合物中加入25ml约2%的重氮甲烷的乙醚溶液。加入完毕后，持续混合1小时。减压蒸发混合物(产率38%)。
实施例10制备〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸-异丙酯及其三钠盐将〔〔2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸四异丙酯(0.01mol)溶于甲苯，并往该溶液中加入甲磺酸(0.06mol)。边加热边搅拌溶液，并用31P-NMR监测水解的进程。冷却混合物，减压蒸掉溶剂。蒸发残余物溶于氢氧化钠稀溶淀，加丙酮沉淀出产物(产率62%，31P-NMR 11.79/18.05ppm，J＝9.6Hz;D2O)。
以同样方式可制备以下物质从相应的四异丙酯制备〔2-(3-吡啶基)-1-羟基亚乙基〕双膦酸P，P′-二异丙酯。
从相应的四甲酯制备〔2-(3-吡啶基)-1-羟基亚乙基〕双膦酸-甲酯。
从相应的四异丙酯制备〔2-(2-吡啶基)-1-羟基亚乙基〕双膦酸P，P′-二异丙酯。
从相应的四异丙酯制备〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸P，P-二异丙酯。
实施例11制备〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯及其二钠盐将〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯P，P′-双(三甲基甲硅烷基)酯(0.01mol)和稀盐酸的混合物于0℃搅拌0.5小时。往过滤的溶液中加入稀氢氧化钠(0.01mol过量)并用乙醇沉淀出产物。
以相应方式可制备以下物质〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸一乙酯;
〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸一甲酯;
〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚乙基〕双膦酸一乙酯。
权利要求
1.具下式Ⅰ的新型双膦酸衍生物
其中R1，R2，R3和R4独立地是直链或支链的任选不饱和的C1-C10烷基、任选不饱和的C3-C10环烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基(SiR3)或氢，从而在式Ⅰ中，R1，R2，R3和R4其中至少有一个是氢，且R1，R2，R3和R4其中至少有一个不为氢，Q1是氢、羟基、卤素、氨基(NH2)或OR′，其中R′是C1-C4低级烷基或酰基，Q2是以下基团
其中Y是可取代的、饱和的、部分饱和的或芳族六元杂环基，或碳环芳基，从而该杂环基可含有1-3个选自N、O和S的杂原子，X是一个键、O、S或NR″′，其中R″′是氢或C1-4低级烷基、酰基，n是整数0-6，R′和R″独立地是氢或C1-4低级烷基，条件是对于环Y的环原子和(或)X基的链原子，总存在至少一个选自O、N和S的杂原子；还包括这类化合物的立体异构体，包括几何异构体和旋光活性异构体，以及这类化合物的药用盐。
2.按照权利要求1中式Ⅰ的一-、或二-甲酯、一-或二乙酯、一-或二异丙酯，其中Q1是羟基，Y是未取代的或甲基取代的吡啶或哌啶，n是O且X是NH或S。
3.按权利要求1的化合物，它们是〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P-二乙酯，〔〔(3-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(4-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P-二乙酯，〔〔(2-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸-异丙酯，〔〔(4-氯苯基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二异丙基P，P′-二甲基或-乙酯，〔〔(6-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸-乙酯，〔〔(3-甲基-2-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸-甲酯，〔〔1-羟基-2-(3-吡啶基)〕亚乙基〕双膦酸-异丙酯，〔〔1-羟基-2-(3-吡啶基)〕亚乙基〕双膦酸-甲酯，〔2-(2-吡啶基)亚乙基〕双膦酸-异丙酯，〔2-(3-吡啶基)亚乙基〕双膦酸-甲酯，〔〔(3-吡啶基)氨基〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯，〔〔(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(4-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-二乙酯，〔〔(3-吡啶基)硫代〕亚甲基〕双膦酸P，P′-一异丙酯。
4.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于
(其中Q1和Q2如权利要求1中的定义，且R1，R2，R3和R4如权利要求1中的定义，只是不为氢)经过选择性水解，成为相应于式Ⅰ的三酯(其中R1，R2，R3和R4基之一具有氢的定义)或其盐，或者相应于式Ⅰ的二酯(其中R1，R2，R3和R4基之二具有氢的定义)或其盐，或者相应于式Ⅰ的一酯(其中R1，R2，R3和R4基之三具有氢的定义)或其盐，或者b)通过使式Ⅶ的双膦酸
或其金属盐或铵盐或相应酸的四酰氯(其中Q1和Q2如权利要求1中的定义)与相应于所需R1，R2，R3和R4的酯化试剂反应，使其选择性地酯化成为相应于式Ⅰ的单酯，其中R1，R2，R3和R4基之三具有氢的定义，或者相应于式Ⅰ的二酯，其中R1，R2，R3和R4基之二具有氢的定义，或者相应于式Ⅰ的三酯，其中R1，R2，R3和R4基之一具有氢的定义，或酯化成为所述偏酯的相应的酯盐，或者c)使式Ⅸ的膦酸酯
与相当于式Ⅹ的活化的磷酸酯或膦酸氢酯反应
其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是氢、卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，且R1-R4和Q1及Q2如权利要求1中定义，或Q1和Q2形成双键氧或亚氨基，或与相应于式Ⅹ的亚磷酸酯反应，或者d)使相应于式Ⅰ的双膦酸酯(在Q2位置为一个碳阴离子)与ω-离去基取代的Q2反应，或使相应于式Ⅰ的双膦酸酯(在Q2位置为一个离去基)与相应于Q2的ω-碳阴离子反应，或通过迈克尔加成反应，将(Q2-C1)-ω-碳阴离子加成到亚烷基双膦酸酯上，或者e)使式Ⅺ的双膦酸酯
(其中R1，R2，R3和R4，Q1和Q2如权利要求1中定义)或相应的膦酸氢酯化合物经过氧化，成为式Ⅰ化合物，还可以使按照a)-e)得到的偏酯酸转化成偏酯盐，或使得到的偏酯盐转化成偏酯酸，和(或)使所得按照式Ⅰ的化合物通过水解、酯化或酯基转移反应转化成其它的按照式Ⅰ的化合物，和(或)在式Ⅰ化合物中，使Q1基转化成该定义范围内的另一Q1基。
全文摘要
公开了式I的新型药用活性亚甲基双膦酸酯，其中各基团的定义如说明书中所示。包括这类化合物的立体异构体，如几何异构体和旋光活性的异构体，以及这类化合物的药用盐。
文档编号C07F9/58GK1062534SQ9111188
公开日1992年7月8日 申请日期1991年12月20日 优先权日1990年12月20日
发明者E·波赫亚拉, M·海基拉-霍伊卡, H·尼坎达, H·汉希亚维 申请人:胡赫塔迈基股份公司