专利名称：药物化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化合物及其制备。文献中公开了许多蒽醌(9，10-二氢9，10-二氧代蒽)化合物且描述了它们具有多种用途。英国专利1578452公开了涉及熟知的大黄酸化合物的某些此类化合物。
本发明涉及式(Ⅰ)药物化合物及其盐和酯
其中R1和R2各是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基;
R3是-CO2H，-NR′SO2R″，在此R′是氢或C1-4烷基和R″是羟基、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CONR′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基、酰基或任意取代的苯基，
-CONR′OR″，在此R′是C1-4烷基或任意取代的苯基和R″是C1-4烷基或苄基，-CR′R″·CR′′′(NHR′′′′)CO2H，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，R′′′是氢、-CO2H或-C1-4亚烷基-CO2H，和R′′′′是氢或酰基，-CR′R″·CHR′′′CO2H，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基和R′′′是任意取代的苯基，-CR′R″S(O)nR′′′，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基，R′′′是任意取代的苯基和n是0，1或2，-PO3R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CR′R″-PO3R′′′R′′′′，在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CH＝CH-PO3R′R″在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，
在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，
在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CH＝CHR′，在此R′是-CO2H、腈、四唑基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基、任意取代的噻唑-5-基、任意取代的异噁唑-5-基、任意取代的异噻唑-5-基或任意取代的噁二唑-2-基，四唑基，或吡啶基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基、任意取代的噻唑-5-基、任意取代的异噁唑-5-基、任意取代的异噻唑-5-基或任意取代的噁二唑-2-基;和R4和R5各是氢、羟基、酰氧基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、任意取代的苯基、-SO3H或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基;
条件是当R3是-CR′R″·CHR′′′CO2H或四唑基时，R1和R2各是羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基C1-4烷氧基;和当R3是CO2H时，9，10-二氢-9-10-二氧代蒽环有下述取代基(1)1，4，5-三羟基，(2)1，4，5-三乙酰氧基，(3)1，4，5，8-四甲氧基，(4)1，4，5，8-四羟基，(5)1，4，5，8-四乙酰氧基，(6)1，4-二甲氧基，(7)1-乙酰氧基-4-羟基，(8)4，5-二羟基-8-氟，(9)4，5-二甲氧基-8-氟，(10)4，5-二甲氧基-6-氟，(11)4，5-二羟基-6-氟，(12)3，6-二氟-4，5-二甲氧基，(13)1，4，5-三甲氧基，(14)1，4-二羟基，(15)1，4-二乙酰氧基和(16)4，5-二甲氧基。
这种化合物用作药物。它们能改善细胞功能，已知可用于治疗神经元疾病、心病和骨胳病，也用于治疗病毒疾病、糖尿病和与糖尿病有关的并发症。特别是，这些化合物用于治疗类风湿性关节炎，和连结组织基质疾病如骨关节炎，也治疗癌症。
除少数化合物外，上述式(Ⅰ)化合物是新的。此外，本发明也提供了某些制备式(Ⅰ)药物化合物的中间体化合物，这些式(Ⅰ)化合物中R3是-NH2、-CHO、-CN和-CH＝NOR′，在此R′是氢、C1-4烷基或酰基。这样本发明也提供了上述式(Ⅰ)化合物及其盐和酯，其中R1和R2各是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基;
R3是-CO2H，-NR′SO2R″，在此R′是氢或C1-4烷基和R″是羟基、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CONR′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基、酰基或任意取代的苯基，-CONR′OR″，在此R′是C1-4烷基或任意取代的苯基和R″是C1-4烷基或苄基，-CR′R″·CR′′′(NHR′′′′)CO2H，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，R′′′是氢、-CO2H或-C1-4亚烷基-CO2H，和R′′′′是氢或酰基，-CR′R″·CHR′′′CO2H，在此R′和R″各是氢、或C1-4烷基和R′′′是任意取代的苯基，
-CR′R″S(O)nR′′′，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基，R′′′是任意取代的苯基和n是0，1或2，-PO3R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CR′R″-PO3R′′′R′′′′，在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢或C1-4烷基或任意取代的苯基，-CH＝CH-PO3R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，
在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，
在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CH＝CHR′，在此R′是-CO2RH、腈、四唑基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基、任意取代的噻唑-5-基、任意取代的异噁唑-5-基、任意取代的异噻唑-5-基或任意取代的噁二唑-2-基，四唑基，吡啶基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基、任意取代的噻唑-5-基、任意取代的异噁唑-5-基、任意取代的异噻唑-5-基或任意取代的噁二唑-2-基，-NH2，-CHO，-CN，或-CH＝NOR′在此R′是氢、C1-4烷基或酰基;和R4和R5各是氢、羟基、酰氧基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、任意取代的苯基、-SO3H或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基;
条件是当R3是-CR′R″·CHR′′′CO2H、CN或四唑基时，R1和R2各是羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基;
条件是当R3是CO2H时，9，10-二氢-9-10-二氧代蒽环有下述取代基(1)1，4，5-三羟基，(2)1，4，5-三乙酰氧基，(3)1，4，5，8-四甲氧基，(4)1，4，5，8-四羟基，(5)1，4，5，8-四乙酰氧基，(6)1，4-二甲氧基，(7)1-乙酰氧基-4-羟基，(8)4，5-二羟基-8-氟，(9)4，5-二甲氧基-8-氟，(10)4，5-二甲氧基-6-氟，(11)4，5-二羟基-6-氟，(12)3，6-二氟-4，5-二甲氧基;
条件是当R3是-NH2时，R1和R2是羟基或R1和R2为甲氧基和R4和R5是氢;和条件是当R3是-CHO时，R1和R2是甲氧基和R4和R5是氢。
按照本发明特定的一组化合物是上述式(Ⅰ)化合物和其盐和酯，其中R1和R2各是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷或任意取代的苯基R3是-NR′SO2R″，在此R′是氢或C1-4烷基和R″是羟基、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CONR′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CONR′OR″，在此R′是C1-4烷基或任意取代的苯基和R″是C1-4烷基或苄基，-CR′R″·CH(NH2)CO2H，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CR′R″·CHR′′′CO2H，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基和R′′′任意取代的苯基，-CR′R″S(O)nR′′′，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基，R′′′是任意取代的苯基和n是0，1或2，-PO3R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CR′R″-PO3R′′′R′′′′在此R′、R″、R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，
在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，
在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CH＝NOR′，在此R′是氢、C1-4烷基或酰基，-CH＝CHR′，在此R′是-CO2H、腈、四唑基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基或任意取代的噻唑-5-基，四唑基，吡啶基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基或任意取代的噻唑-5-基，或-CN;和R4和R5各是氢、羟基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、任意取代的苯基或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基;
条件是当R3是-CR′R″·CHR′′′CO2H、-CN或四唑基时，R1和R2各是羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷或任意取代的苯基。
具有上述式(Ⅰ)化合物和其盐和酯的优选组化合物，其中R1和R2各是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基;R4和R5各是氢、羟基、酰氧基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、任意取代的苯基、-SO3H，或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基;以及R3是
1)-NR′SO2R″，在此R′是氢或C1-4烷基和R″是羟基、C1-4烷基或任意取代的苯基，2)-CONR′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，3)-CONR′OR″，在此R′是C1-4烷基或任意取代的苯基和R″是C1-4烷基或苄基，4)-CR′R″·CR′′′(NHR′′′′)CO2H，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，R′′′是氢、-CO2H或-C1-4亚烷基-COOH，和R′′′′是氢或酰基，5)-CR′R″S(O)nR′′′，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基，R′′′是任意取代的苯基和n是0，1或2，6)-PO3R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代苯基，7)-CH＝CHR′，在此R′是-CO2H、腈、四唑基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的咪唑-5-基或任意取代的噻唑-5-基，或8)吡啶基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基、任意取代的噁二唑-2-基。
其中R3是四唑基的化合物是特别优选的。因而，上述式(Ⅰ)化合物优选的组是这样一组化合物及其盐和酯其中R3是四唑基，R1和R2各是羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基，和R4和R5各是氢、羟基、酰氧基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、任意取代的苯基、-SO3H或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基。四唑基通过碳原子与环相连并可指明为四唑-5-基。
当R3是四唑基时，本发明化合物更特别的组是这样一组其中R1和R2各是羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷或任意取代的苯基，和R4和R5各是氢、羟基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、任意取代的苯基、或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基。优选R1和R2各是羟基、C1-4烷氧基或酰氧基。还优选R4和R5各是氢、羟基、酰氧基、C1-4烷氧基或卤素，以及R4和R5特别优选是氢。
在式(Ⅰ)化合物所有的组中优选R1和R2两个位置均被取代，即R1和R2二者都不是氢。优选R1和R2各是羟基或C1-4烷氧基或酰氧基，特别乙酰氧基，以及还优选R4和R5是氢。
2位被羧基(R3是-CO2H)取代的新的式(Ⅰ)化合物的实例如下1)9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5-三羟基蒽-2-羧酸2)9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5-三乙酰氧基蒽-2-羧酸3)9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5，8-四甲氧基蒽-2-羧酸4)9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5，8-四羟基蒽-2-羧酸5)9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5，8-四乙酰氧基蒽-2-羧酸6)9，10-二氢-1，4-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸7)1-乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代-4-羟基蒽-2-羧酸8)9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-8-氟蒽-2-羧酸9)9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-8-氟蒽-2-羧酸10)9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-6-氟蒽-2-羧酸11)9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-6-氟蒽-2-羧酸12)3，6-二氟-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸和其盐和酯。
此外，上面所列羧基化合物和下述已知化合物的医药用途也包括在本发明中。
13)9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5-三甲氧基蒽-2-羧酸14)9，10-二氢-1，4-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸15)1，4-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-羧酸
16)9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸和其盐和酯。
卤素基团优选氯、溴或氟，C1-4烷基基团可是支链的或直链的，例如可以是甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。C1-4烷氧基基团是一种通过氧连结的烷基。酰基具有式XCO-，酰氧基具有式XCO·O-，在此X优选是C1-4烷基，乙酰氧基和丙酰氧基是特别优选的。
任意取代的苯基是苯基或由一个或多个例如下述取代基取代的苯基C1-4烷基，特别是甲基，C1-4烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基，羧基，羟基，氰基，卤素，三氟甲基，硝基，四唑基和氨基。在此，优选1至3个取代基且优选的是未取代的苯基或被一个羧基、硝基、C1-4烷基或三氟甲基取代的苯基。
任意取代的苯基-C1-4烷氧基是通过C1-4烷氧基连接的一种苯基，C1-4烷氧基优选具有式-(CH2)nO-，在此n是1至4。优选的基团是任意取代的苄氧基且特别是苄氧基自身。
任意取代的苯并咪唑-2-基，N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基或噁二唑-2-基可被一个或多个取代基取代，优选一个取代基，例如取代苯基所列基团之一。
任意取代的噁唑-5-基，噻唑-5-基，异噁唑-5-基，异噻唑-5-基或isothiadazol-2-yl优选被一个羟基取代。杂环取代基优选四唑基，苯并咪唑-2-基，N-C1-4苯并咪唑-2-基或噁二唑-2-基。
其中R3是-CH＝CHR′和-CH＝CH-PO3R的化合物可有几何异构体，这种几何异构体和它们的混合物包括在本发明中。通常反式占优势。顺式异构体可用通常的方法从混合物中分离或通过它的特定制备方法合成。
其中R3是-CR′R″·CR′′′(NHR′′′′)CO2H的化合物可具有R和S两种形式，通常是通过所述制备方法作为混合物得到。两种形式可用一般的方法分离或通过只能得到一种异构体的特定方法制备，当然也可制得本发明化合物的盐，这些盐也包括在本发明内。它们可以是任何已知碱或酸的加成盐。碱加成盐的实例是那些从氢氧化铵以及碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐衍生的盐，以及从脂族和芳族胺，脂族二胺和羟基烷基胺衍生的盐。制备这种盐优选使用的碱包括氢氧化铵，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化锂，氢氧化钙，甲基胺，二乙胺，1，2-乙二胺，环己胺和乙醇胺。钾、钠和锂盐形式是特别优选的。
酸加成盐优选合适的酸的药物上可接受的无毒加成盐，如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸生成的盐，或与有机酸如有机羧酸生成的盐，有机羧酸例如乙醇酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸或O-乙酰氧基苯甲酸，或有机磺酸，甲磺酸，2-羟基乙磺酸，对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
除药学上可接受的盐外，其他盐也包括在本发明中。他们可在化合物纯化或其他化合物上，例如药学上可接受的盐的制备中用作中间体或用于是鉴定、表征或纯化。
本发明化合物也可以酯形式使用，这种酯是脂族或芳香酯。这些酯原则上涉及从R3是-COOH或R3基具有一个或多个-COOH的化合物衍生。最优选的酯是从C1-4链烷醇衍生的，特别甲基或乙基酯。其他可使用的酯是从下述酸衍生的羟基化的酯例如乙醇酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸或2-羟基乙烷磺酸。
本发明也包括制备涉及上述式(Ⅰ)新化合物的方法，包括1)将其中R3是-CO2H，R1、R2、R4和R5如上定义的式(Ⅰ)化合物转化为其中R3是-CONR′R″或-CONR′OR″，在此R′和R″如上定义的化合物，2)使其中R3是一NHR′和R1、R2、R4和R5如上定义的式(Ⅰ)化合物与X是离去基团的式R″SO2X(Ⅱ)化合物反应，得到其中R3是-NR′SO2R″，R′和R″如上定义的化合物，3)将式(Ⅲ)化合物
其中R1、R2、R4、R5，R′和R″定义如上和X是卤素，转化为其中R3是-CR′R″CH(NH2)CO2H，-CR′R″CHR′′′CO2H，-CR′R″SR′′′，-CR′R″-PO3R′′′R′′′′，
4)氧化其中R3是-CR′R″SR′′′的式(Ⅰ)化合物，以得到其中R3是-CR′R″S(O)nR′′′的化合物，其中R′，R″和R′′′如上定义，n是1或2，5)将其中R3是-CHO的式(Ⅰ)化合物转化为其中R3是-CH＝CHR′，-CH＝CH-PO3R′R″，
任意取代的苯并咪唑-2-基或四唑基的化合物，6)将其中R3是-NH2的式(Ⅰ)化合物转化为其中R3是-PO3R′R″的化合物，7)将其中R3是-CN的式(Ⅰ)化合物转化为其中R3是四唑基的化合物，或8)将R1、R2、R4和R5基团转化为羟基、C1-4烷氧基或酰氧基。
如上所述，方法(1)中的起始原料是式中R3是-CO2H的式(Ⅰ)化合物。此类型的化合物或者是已知的或者能用现有技术中已知的方法制备。通过商业渠道容易得到的化合物例如包括式(Ⅰ)的大黄酸和二乙酰基大黄酸，其中各自是(1)R1和R2是羟基，R4和R5是氢和R3是-COH2，和(2)R1和R2是-OCOCH3，R4和R5是氢和R3是-CO2H。式中R1和R2是卤素的起始化合物可通过卤化大黄酸或它的类似物来制备，或者如果需要，当R1或R2是羟基时，此基团可被酰基保护，或用已知方法将其转化为C1-4烷氧基或苯基烷氧基。
这样，方法(1)包括使式中R3是-CO2H的式(Ⅰ)化合物反应，制备式中R3是-CONR′R″或-CONR′OR″的化合物，使用的是已知的方法和标准条件，如于0℃至200℃，和在有机溶剂存在下。在式中R3是-CONR′R″的化合物的情况下，式中R3是CO2H的式(Ⅰ)中间体可与合适的式HNR′R″胺反应。式中R3是-CONR′OR″的化合物的情况下，中间体可与式HNR′OR″化合物反应，这种羟基胺衍生物是现有技术中熟知的。
关于方法(2)，式中R3是-NHR′的式(Ⅰ)化合物与R″SO2X反应生成式中R3是-NR′SO2R″的式(Ⅰ)化合物。基团X是离去基团，例如卤素，特别是氯或溴。反应是标准的类型，通常使用温度-50℃至100℃，并使用有机溶剂。式中R3是NHR′的中间体化合物可以通过异氰酸酯从相应的羧基衍生物制备，得到式中R3是-NH2的游离胺，然后将其烷基化。
关于在方法(3)中所用的式(Ⅲ)化合物可从下式化合物制备
式中R1和R2是羟基和R4，R5，R′和R″是氢的上述式(Ⅳ)化合物为芦荟-大黄素，可通过商业途径得到，其他式(Ⅳ)起始原料可通过标准的方法制得，不是氢的R′和R″基团通过烷基化引入。中间体中的羟基优选反应前烷基化为烷氧基形式。使用普通的卤化剂如五氯化磷，通过卤化作用由此式(Ⅳ)化合物衍生为式(Ⅲ)化合物。
式(Ⅲ)化合物可与式YNHCH(CO2R)2丙二酸试剂反应，在此Y是一般的氨基保护基和R是成酯基团，优选C1-4烷基，或与式R′′′CH(CO2R)2丙二酸试剂反应，在此R是成酯基团优选C1-4烷基，分别得到式中R3是-CR′R″CH(NH2)CO2H或-CR′R″CHR′′′CO2H的化合物，反应优选于0℃至200℃，于水解和脱羧条件下进行。
当R3是-CR′R″SR′′′时，硫代衍生物可通过式(Ⅲ)化合物与合适的式R′′′SH硫醇反应制备。反应优选于-50℃至100℃，于有机溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
当R3是亚甲基或乙烯基膦酸衍生物时，它可用合适的磷试剂反应来制备，磷试剂如HOP(OR′′′)(OR′′′′)或
。
关于方法(4)，式中R3是-CR′R″SR′′′的式(Ⅰ)硫醚化合物可被氧化得到式中R3是-CR′R″S(O)nR′′′，在此n是1或2的化合物，使用的是一般的氧化剂，使用合适的量得到或者亚砜(n是1)或砜(n是2)。
关于方法(5)，于标准条件下于-50℃至150℃，通过与适当的稳定叶立德或活化了的亚甲基化合物如丙二酸反应从相应的醛衍生物制备丙烯酸衍生物(R3是-CH＝CHR′)。使用类似的氧化剂和条件可使式中R3是-CH2OH的已知式(Ⅲ)衍生物转化为醛中间体，如方法(4)中所述。
关于方法(6)，通过胺(R3是-NH2)重氮化和与适当的次磷酸盐反应可制备式中R3是-PO3R′R″的化合物。
关于方法(7)，四唑衍生物可从式中R3是-CN的式(Ⅰ)化合物制备，方法是通过与金属叠氮化物如叠氮化钠反应，优选在有机溶剂如二甲基甲酰胺中，和于0℃至200℃下进行。使用三氟乙酸酐脱水由相应的乙醛肟(R3是-CH＝NOH)依次制备腈中间体。
当然，一般的水解，烷基化和酰化作用可用具有适当R1，R2，R3和R4基团的化合物完成，或例如通过烷基化苯并咪唑-2-基得到N-烷基化衍生物。当R4或R5是-SO3H时，可通过芳环与硫酸反应来制备此化合物。
骨关节炎和类连结组织基质疾病，如骨质疏松和类风湿性关节炎，通常以基质合成和改型的增加为特征。然而加入生物和生物力学功能性基质中的新合成的组分常常不足。调节和修补涉及这种连接组织基质间隙的细胞活性的药剂有可能用于这些疾病。
上述化合物的剂量取决于对体外肿瘤细胞增生的抑制，其IC50值范围为1-50μM。于100μM浓度下也观察到一些化合物对肿瘤细胞蛋白合成有大约30%的部分抑制作用，使用的方法类似于A.Floridi等在EXP.MOl.Pathol.，1985，42，293-305中所述。多数化合物还能抑制由有丝分裂诱导的淋巴细胞增生，IC50值为10-100μM。
在体外模型系统中可观察到这些化合物的进一步调节作用，此系统用于研究由前软骨细胞的干细胞中分化软骨细胞，由D.F.Paulsen等在In Vitro Cellular and Developmental Biology 24，138-147中描述。通过分化鸡肢芽软骨细胞，上述化合物显示出对基质组分生成的双峰浓缩作用。在浓度范围为10-100μM时观察到高达95%的抑制作用，而于亚微摩尔浓度时，这些化合物对合成基质大分子产生高达三倍的刺激作用。
通过研究本发明化合物对豚鼠的损害效果，提供了进一步的活性证据。由Silverstein和Sokoloff(Arthritis Rheum.1，82-86(1958))首次描述了老年豚鼠后膝关节骨关节炎自发损伤。Bendele和Hulman(Arthritis Rheum.31，561-565(1988))和Bendele，White和Hulman(Lab.Anim.Sci.39，115-121(1989))研究了较年青动物，并首次描述了远系繁殖雄性豚鼠的进行性骨关节炎的时间过程。这些近来的研究由Meacock，Bodmer和Billingham(J.EXP.Path.71，279-293(1990))也用远系繁殖雄豚鼠证实并扩展。
可以设计评分系统，它基于中层胫骨板和中层股骨髁损害严重程度(即0＝正常，15＝软骨全部损失)和骨赘存在的数量(0-4)，也可用此系统评价药物体外筛选活性，评价时需对数组3月龄豚鼠每天口服给药试验化合物3和6个月，把各关节制成六个层次的组织学切面，着色并用无编评分，解码后用统计学方法通过对差异的分析来分析每只动物的12个切面的平均评分，如果P＜0.05，则可确认活性。在此试验中已证实了化合物的活性。
因此，特别指出本发明化合物治疗骨关节炎和类连接组织基质疾病如骨质疏松和类风湿性关节炎的用途。更进一步，对肿瘤细胞增生的抑制性质表明上述化合物具有治疗癌症的可能性。
本发明也包括药物组合物，在组合物中包括与本发明化合物或其药物上可接受的盐或酯相结合的稀释剂或载体。
上述化合物可以多种途径给药，例如口服或直肠途径，局部或肠胃外，例如注射或输入给药，通常以药物组合物形式使用。这种组合物用制药技术中的已知方法制备并含有至少一种活性化合物。在本发明组合物的制备中，活性成分通常与载体混合，或被载体稀释，和/或包在载体，例如可以是胶囊，香囊，纸或其它容器形式之中。当载体用作稀释剂时，它可以是固体，半固体，或液体物质，它用作活性成分的载体、赋形剂或介质。这样，组合物可以是片剂，锭剂，香囊剂，扁囊剂，酏剂，悬浮剂，气雾剂(为固体或在液体介质中)，含有例如多达10%(重量)化合物的软膏，软或硬明胶胶囊剂，栓剂，注射溶液和悬浮剂和无菌包装粉末。
合适载体的某些例子是乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石，硬脂酸镁和矿物油。正如现有技术中熟知，可以制成注射组合物，以便在给病人用药后可快速、持续或延迟释放活性成分。
当组合物制成单位剂量形式时，优选每一单位剂量形式含5mg至500mg，例如25mg至200mg。术语“单位剂量形式”是指物理上分离的单位适于作人和动物受治疗者的单位剂量，每个单位含有经过计算能产生所需治疗效果的予定量活性物质，此活性物质与所需药物载体相结合。
活性化合物在宽剂量范围内是有效的，例如每天剂量通常在0.5至300mg/kg范围内，更通常在5至100mg/kg范围内。然而，给药量当然应由医生根据有关的情况来决定，包括需治疗的疾病，给药化合物和给药途径的选择，因而上述的给药范围无论如何不意味限制本发明范围。
本发明用下述实施例说明。
实施例11)9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸将4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氢代蒽-2-羧酸(5g)于5% W/V碳酸钠水溶液(100ml)中于80℃用磁性搅拌2小时25分钟。
使悬浮液冷却，然后用水(100ml)稀释，并加入浓盐酸调节pH至1，经过滤和用水(200ml)洗涤后，把收集的黄棕色固体在64℃真空干燥，m.p.＞260℃。
2)9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸甲酯使9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(28.4g)、硫酸二甲酯(59ml，79g)和无水碳酸钾(207g)在用“Drierite”干燥的丙酮(1350ml)和二噁烷(1200ml)中的混合物加热回流17小时，同时机械搅拌。使之冷却后，过滤悬浮液，过滤器中内容物用热二噁烷(5×50ml)洗涤。
合并的滤液和洗液在静止后沉积出黄色固体，过滤分离出固体，将其中用40-60℃石油醚(2×100ml)洗涤，在45℃真空干燥后，纯固体重13.24g，m.p.211-212℃。
蒸发滤液，然后在水(200ml)中搅拌黄色残留固体可以得到另一批纯的羧酸酯。产物经过滤、用水(50ml)洗涤，并在73℃真空干燥。
3)9，10-二氢 4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸把9，10-二氢 4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸甲酯(10g)和粉碎的氢氧化钠粒(3.675g)在室温下，于二噁烷(100ml)和水(25ml)中磁性搅拌19.5小时。
将悬浮液真空蒸发至干留下黄棕色固体，然后将其溶于水(100ml)，加入浓盐酸调节pH至1。在与丙酮(50ml)一起搅拌之后，过滤混合物，移出芥菜色固体，用丙酮(50ml)洗涤，并在70℃真空干燥。
将固体在热二噁烷(600ml)中搅拌，然后热过滤移出少量不溶固体，将其在过滤器中用热二噁烷(150ml)洗涤。合并滤液和洗液，使其在室温下静置过夜，在这段时间里，分离出黄色晶状固体。
纯的酸经过滤移出，用丙酮(50ml)洗涤，然后在98℃真空干燥，m.p.288-289℃。
实施例21)9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-2-羟甲基蒽把9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-2-羟甲基蒽(芦荟大黄素)(45g)和无水碳酸钾(225g)在“Drierite”干燥的丙酮(2.5l)和“Drierite”干燥的二噁烷(1l)中机械搅拌后，再加入硫酸二甲酯(67.5ml，89.8g)，混合物加热回流20.5小时。
把得到的芥菜色悬浮液冷却后，过滤移出固体，并在过滤器中用热丙酮洗涤(5×250ml)。把过滤器中的内容物在水(3l)中搅拌15分钟，过滤，用水洗涤(3×500ml)，在110℃真空干燥，得到纯的二甲氧基化合物，m.p.230℃。
2)9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-甲醛10分钟内，在机械搅拌下，用滴液漏斗向9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-2-羟甲基-蒽(25.75g)于无水DMSO(250ml)和三乙胺(360ml)的悬浮液中加入三氧化硫吡啶复合物(136.73g)在4H分子筛干燥的DMSO(360ml)中的溶液。
反应混合物变热变暗，在环境温度下继续搅拌17小时，在这期间分离出浅棕色固体。
把混合物倾入0.5N盐酸(6l)，搅拌，静置15分钟后过滤。过滤器中芥菜色的固体用水洗涤(4l)，在70℃下真空干燥，得到纯的甲醛，m.p.235-236℃。
实施例32-(1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽把9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-甲醛(3g)和焦亚硫酸钠(0.95g)在绝对乙醇(60ml)和水(12ml)中的悬浮液在蒸汽浴上加热，并用手回旋搅拌，使之影响到差不多整个溶液。
在55℃真空蒸发后得到黄棕色固体，向其中加入邻苯二胺(1.04g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)溶液。在氮气下120℃，用磁性搅拌2小时后，使棕色溶液冷却，然后倾入粉碎的冰中(差不多400ml)。加水(100ml)，把悬浮液搅拌30分钟后过滤，把过滤器中留下来的棕色固体用水(400ml)洗涤，在110℃真空干燥。
把粗产品苯并咪唑与脱色活性炭(2g)在沸腾的二噁烷(600ml)中一起搅拌10分钟，通过“Hyflo”热过滤去除活性炭。过滤器中的内容物用热二噁烷(150ml)洗涤，合并滤液和洗液，使之真空蒸发得到黄棕色固体。由绝对乙醇(100ml)中结晶后得到黄褐色晶状固体，在120℃真空干燥后得到纯的苯并咪唑，m.p.275-276℃。
实施例42-(1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氢-9，10-二氧代-5-羟基-4-甲氧代蒽把2-(1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽(3.36g)悬浮于4.1M氢溴酸的乙酸溶液(250ml)中，回流并磁性搅拌20小时。
将得到的奶油色悬浮液倾入水(1.5l)中，搅拌，过滤得到单羟基蒽粗产品。在用水(500ml)洗涤和在110℃真空干燥后，浅棕色固体在沸腾的吡啶(30ml)中用活性炭(0.17g)处理。由热溶液中过滤移出活性炭，并将其用热吡啶(2×5ml)洗涤。把滤液和洗液合并，在室温下静置2小时40分钟，在此期间分离出红棕色固体。过滤分离出固体，接着先用绝对乙醇(5ml)，水(2×25ml)，再用乙醇(2×5ml)洗涤，在110℃真空干燥，m.p.295-297℃。
实施例52-(1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽将2-(1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽(0.4g)和新干燥的碘化锂(0.474g)在干燥吡啶(2ml)和对称可力丁(2ml)中的混合物用磁性搅拌并加热回流20小时。
使红紫色的反应混合物冷却，然后倾入水(150ml)中并搅拌，小心加入浓盐酸调节pH至1。
褐色固体经过滤分离，在过滤器中用水(200ml)洗涤，在110℃真空干燥后得到不太纯净的2-(1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽。
在略含水的1-甲基-2-吡咯烷酮中结晶进行纯化，m.p.＞310℃。
实施例61)9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-醛在15分钟内，一边搅拌一边把三氧化硫-吡啶复合物(29.4g)在干燥二甲亚砜(100ml)中的溶液/悬浮液加入于干燥二甲亚砜(55ml)和三乙胺(77ml)中的芦荟大黄素(5.0g)之中。上述添加时略有放热，得到暗棕色溶液，将其在室温下搅拌2-3小时，然后倾入稀盐酸(1000ml，0.5M)，搅拌15分钟，再放置15分钟。悬浮液经慢过滤，用水(400ml)洗涤，抽吸干燥给出棕色固体，在真空干燥箱中于50℃干燥，m.p.198-200℃。
2)2-(1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽醌在4，5-二羟基蒽醌-2-醛(4.0g)于1，4-二噁烷(100ml)的部分溶液中加入焦亚硫酸钠(1.56g)的水溶液(30ml)，在蒸汽浴中加热，回旋搅拌。溶液增稠，回旋搅拌同时加热30分钟。使之冷却至室温，过滤，用丙酮(50ml)洗涤过滤塞给出暗棕色固体。在真空干燥箱内于50℃干燥。然后把亚硫酸氢盐加成物和邻苯二胺(0.95g)溶于1-甲基吡咯烷-2-酮(30ml)，在100℃加热搅拌4小时。然后把悬浮液倾入冰(500ml)/水(100ml)中，搅拌10分钟，放置30分钟，经慢过滤给出棕色固体，在真空干燥箱中于50℃干燥，m.p.＞300℃。
3)2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽在2-(1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽(1.9g)中加入浓硫酸(3.0g)，并确认所有的固体均被酸浸“湿”。一边回旋搅拌一边加入乙酸酐(60ml)，棕色溶液在氮气中于室温下搅拌2小时。过滤，用水洗涤(200ml)，给出黄棕色固体，在真空干燥箱中于50℃下干燥，m.p.＞300℃。
实施例79，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-蒽把2-(1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽(0.4g)在磁性搅拌下溶于无水DMF(10ml)。
加入50% W/W氢化钠在矿物油(0.077g)中的分散液，混合物在室温下搅拌37分钟，再加入碘甲烷(0.25ml)，继续搅拌23小时。把得到的奶油色悬浮液倾入水(100ml)中。
过滤以后，在过滤器中用水(3×50ml)，然后用40-60℃石油醚(2×50ml)洗涤，在110℃真空干燥，得到9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-蒽，m.p.283-284℃。
实施例8
9，10-二氢-4，5-二羟基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氧代蒽9，10-二氢-4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氧代蒽(0.31g)和无水碘化锂(0.26g)在N-甲基哌啶(2ml)和2，4，6-可力丁(2ml)中的悬浮液在磁性搅拌下回流19.5小时。
使紫红色的反应混合物冷却至室温，再倾入水(75ml)中，先加入浓盐酸，再加入冰醋酸调节pH至3。
过滤移出得到的褐色沉淀，在过滤器中先用水(100ml)，再用乙醇(10ml)洗涤，在110℃真空干燥，给出0.28g稍有不纯的所需产物。
将固体(0.134g)在氯仿(10ml)和甲醇(20ml)的沸腾混合物中搅拌5分钟。在室温下放置45分钟后，过滤并在80℃真空干燥，得到纯的9，10-二氢-4，5-二羟基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氧代蒽，为奶油色固体，m.p.266-267℃。
实施例94，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氧代蒽9，10-二氢-4，5-二羟基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氧代蒽(0.072g)在磁性搅拌下用浓硫酸(6滴)湿润5分钟。
加入乙酸酐(2ml)，继续搅拌7.5小时，然后放置过夜。
得到的澄清溶液用水(10ml)稀释，搅拌30分钟后过滤出黄色固体，用水(25ml)洗涤，在75℃真空干燥，给出纯的4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9，10-二氧代蒽，m.p.279-280℃。
实施例102-(1H-苯并咪唑-2-基)-4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽甲磺酸盐把甲磺酸(0.09g)的二噁烷(2ml)溶液加入2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽(0.124g)的二噁烷(5ml)溶液中，在1分钟内浅棕色固体开始结晶出来。
1.5小时后，过滤出浅棕色结晶形酸盐，用乙醚(25ml)洗涤，在60℃真空干燥，m.p.310℃，在160℃先期软化。
实施例112-(1H-苯并咪唑-2-基)-4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽氢氯酸盐把1摩尔氯化氢甲醇溶液(10ml)加入到2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽(0.045g)的溶液中。
溶液于54℃真空蒸发，余留下氢氯酸盐，使其在65℃真空干燥。
实施例129，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-醛肟(aldoximine)在9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-甲醛(10g)和吡啶(10ml)的二噁烷(100ml)溶液中加入盐酸羟胺(2.432g)，然后在氮气中加热回流，同时机械搅拌16小时，过滤，用乙醚(100ml)洗涤，在65℃真空干燥24小时给出产物肟，m.p.254-256℃。
实施例139，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-腈室温下，一边磁性搅拌一边在氮气氛中向9，10-二氢-，4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-醛肟(10.74ml，9.24g)于吡啶(10.5ml，10.336g)和二噁烷(100ml)中的悬浮液滴加三氟乙酸酐(4.62ml，6.87g)，温度由23℃提高至31℃，混合物在65℃加热2小时。在65℃下再加入三氟乙酸酐(4.62ml，6.87g)，混合物在65℃再搅拌1小时。再加入三氟乙酸酐(1ml，1.487g)，混合物在65℃再搅拌16小时，冷却，过滤，用水(200ml)洗涤，在70℃下真空干燥，给出产物腈，m.p.266-268℃。
实施例145-(9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-基)四唑在9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-腈(5.75g)中加入三正丁基锡叠氮化物(100ml)，在150℃加热搅拌4小时，冷却至室温，倾入乙酸乙酯1000ml)中。加入乙酸(10cm3)，使溶液静置16小时，过滤所得沉淀，给出二甲氧基四唑，m.p.262-264℃。
实施例155-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)四唑把冰醋酸(200ml)中的33%氢溴酸加入5-(4，5-二甲氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-基)四唑(4g)中，混合物在氮气中，于100℃加热搅拌16小时，冷却至室温，过滤，用水洗涤，真空干燥，给出二羟基四唑，m.p.262℃(分解)。
实施例164，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-N-(1，1-二甲基乙基)-9，10-二氧代蒽-2-羧酰胺在15分钟内，向搅拌着的4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-羧酸和亚硫酰氯(3.6l)的混合物滴加无水吡啶(267.0ml)，把混合物加热回流4小时，然后冷却至40℃。真空蒸馏除去过量的亚硫酰氯，并用甲苯(6l)取代。将混合物冷却至15℃，在10分钟内加入叔丁胺(600ml)，混合物在室温下搅拌过夜，再加入更多的叔丁胺(550ml)，直至不能再检出起始原料。把混合物冷却至0-5℃，过滤分离固体，在烧结漏斗上抽吸干燥，由漏斗上分离出固体，并在水中打浆15分钟。分离出粗产品并在60℃真空干燥。
实施例174，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-腈把搅拌的4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-N-(1，1-二甲基乙基)-9，10-二氧代蒽-2-羧酰胺(337.0g)和甲苯的混合物加温至105℃，然后通过预加热的玻璃烧结漏斗过滤。搅拌的滤液再加热至100℃，在15分钟内分批加入五氯化磷(278.0g)，移去热源，使混合物冷却至室温。把混合物进一步冷却至15℃，过滤分离出物料依次用甲苯、碳酸氢钠水溶液(1.5l)和水(2×1.5l)洗涤，在45℃真空干燥绿色固体，m.p.218-220℃。
实施例185-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)四唑搅拌的4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-腈(31.4g)、DMF(750ml)、叠氮化钠(20.4g)和三乙胺氢氯化物(44.0g)在氮气吹扫下于110-115℃加热3小时，再在125-130℃加热4小时，移出热源，混合物冷却至室温。母液由固体残余物滗析分离，真空除去挥发物。用稀盐酸(在1.1l水中加33ml浓盐酸)使残余物骤冷，得到的固体经过滤分离，用水洗涤，在50℃真空干燥。
把深棕色物料研磨成细粉，并在1，4-二噁烷(3.5l)中打浆30分钟。浆液通过(Celite塞过滤，滤液与脱色活性炭(7g)一起搅拌10分钟，把浆液再次用Celite塞过滤，滤液真空浓缩。残余物用二氯甲烷(700ml)研磨，然后分离，在50℃真空干燥，m.p.242-244℃。
实施例195-(4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-基)四唑5-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)四唑(160.0g)用浓硫酸(300g)湿润包复，然后加入乙酸酐(6l)，混合物于室温下在氮气流吹扫的情况下搅拌3小时。分离其中的固体并使之抽吸干燥，把分离出的固体在冰中打浆10分钟。将物料再次分离，用水洗涤，然后抽吸干燥，黄绿色的固体在25℃下真空干燥，m.p.189-190℃。
实施例205-(9，10-二氢-9，10-二氧代-4，5-二丙酰氧基蒽-2-基)四唑把5-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)四唑(0.308g)悬浮于丙酸酐(5.6ml)和无水吡啶(0.34ml)中，混合物于加热回流下搅拌3小时20分钟，然后真空蒸发。
残余物在乙醚(25ml)中搅拌，然后过滤分离出奶油色固体，将其在二噁烷(5ml)和水(1.5ml)中加热回流搅拌1小时5分钟。
将其在室温下放置过夜，一边搅拌一边加水(5ml)，然后过滤移出固体。该固体在80℃真空干燥，然后用异丙醇重结晶，过滤并在75℃真空干燥，得到5-(9，10-二氢-9，10-二氧代-4，5-二丙酰氧基蒽-2-基)四唑，m.p.176-178℃，100℃时部分软化。
实施例211-(4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑在5-(4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-基)-四唑(3.92g)中加入乙酸酐(160ml)，并在氮气中加热回流搅拌1小时，冷却，将其倾入水(1200ml)中，搅拌30分钟，过滤出沉淀的固体，用水(300ml)洗涤，于70℃下真空干燥，给出黄色固体(3.57g)，m.p.230-232℃(甲苯)。
实施例221-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑把氢氧化锂-水合物(0.168g)加入1-(4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(0.20g)于THF(9ml)和水(9ml)的混合物中，在室温下搅拌24小时，用盐酸(2M，4ml)酸化。过滤分离出沉淀的固体，用水洗涤，在70℃下真空干燥，得到黄色固体，m.p.252-254℃。
实施例231)溴甲基-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽在9，10-二氢-4，5-二羟基-2-羟甲基-9，10-二氧代蒽(20g)中加入48%氢溴酸(350ml)，加热回流并机械搅拌4小时，冷却、过滤、用水(3×80ml)洗涤，在40℃真空干燥，给出溴甲基-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽(J.Org.Chem.，1980，45，20的方法)，m.p.219-220℃。
2) 2-乙酰氨基-2-羧乙基-3-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)丙酸乙酯将乙酰氨基丙二酸二乙酯(1.975g)分批加入到已用己烷洗涤过的氢化钠油液(60%，0.24g)的无水二甲基甲酰胺(60ml)。
混合物在室温下搅拌1小时，然后加入2-溴甲基-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽(1g)的无水二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液，在室温下将上述紫色溶液搅拌1小时后倾入含有盐酸(2mol dm-3，50ml)的水(300ml)中，滤出桔黄色沉淀，真空干燥给出乙酰氨基丙二酸酯，m.p.190-192℃。
实施例242-乙酰氨基-2-羧乙基-3-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)丙酸乙酯在0-10℃，于氮气中，用45分钟将乙酰氨基丙二酸二乙酯(113.5g)的1-甲基吡咯烷-2-酮(1000ml)溶液加入到氢化钠(23.2g，50%油悬浮液)在1-甲基吡咯烷-2-酮(500ml)的悬浮液中(小心产生过多泡沫)，然后在0-10℃搅拌悬浮液90分钟，在20分钟内向其中加入2-溴甲基-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽(58g)的1-甲基吡咯烷-2-酮(1000ml)溶液给出深紫红色溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，倾入含有盐酸(500ml，2N)的水(5000ml)中，过滤悬浮液，抽吸干燥得到深红色固体。把该红色固体于异丙醇(3500ml)中一边机械搅拌一边加热回流，直到完全溶解，使其冷却至室温，之后得到亮红色固体，50℃下真空干燥，m.p.189-190℃。
实施例252-氨基-3-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)丙酸把2-乙酰氨基-2-羰乙氧基-3-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)丙酸乙酯(99.7g)和47%氢溴酸(1500ml)的混合物回流搅拌6小时。把混合物冷却至室温并过滤。分离出的固体与1N氢氧化钠(1600ml)一起搅拌15分钟，过滤混合物。滤液冷至10℃，用冰醋酸(720ml)酸化。混合物搅拌10分钟，过滤，分离出的固体用水(1l)洗涤，抽吸干燥，然后在60℃真空干燥m.p.210-212℃。
实施例262-乙酰氨基-3-(4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-基)丙酸细磨的2-氨基-3-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)丙酸(60.0g)用浓硫酸(50g)湿润包复，然后加入乙酸酐(1800ml)。混合物在氮气吹扫条件下于室温搅拌3小时。之后用玻璃烧结漏斗过滤混合物，把滤液倾入冰/水(3l)中。混合物搅拌15分钟后，加入乙酸乙酯(2l)，接着再搅拌10分钟。相分离后，水相用更多乙酸乙酯(2×1l)萃取。将有机萃取液合并，用盐水(2×2l)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，接着在真空下浓缩至干，生成黄色固体。将物料用水研磨，然后过滤分离，在60℃下真空干燥。
将磨细的固体在5%冰醋酸水(500ml)溶液中于室温下打浆2小时。分离出固体，用水洗涤，于60℃下其空干燥。然后将固体于乙醚(600ml)/丙酮(30ml)的混合物中打浆30分钟。将物料过滤分离，用乙醚洗涤，在60℃真空干燥，m.p.200-202℃。
实施例272-(9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-基)甲基硫代苯甲酸把无水二甲基甲酰胺(70ml)中的硫代水杨酸(1.388g)分批加到已用己烷洗涤过的氢化钠油液(60%，0.432g)二甲基甲酰胺(70ml)中。混合物在室温下搅拌1小时，然后分批加入2-溴甲基-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽(3g)，于室温下搅拌16小时，倾入含有盐酸(2mol dm-3，100ml)的水(1400ml)中。沉淀的桔黄色固体经过滤、干燥得到产物，m.p.235-237℃。
实施例281)9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羰基叠氮化物把9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(10g)悬浮于无水DMF(130ml)中，并冷却至0℃。然后小心地加入三乙胺(3.89g)，接着加入二苯基磷酰基叠氮化物(10.57g)于无水DMF(20ML)中的溶液。在室温下搅拌12小时，产生黄色沉淀。过滤收集沉淀，用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100ml)和水(5×100ml)洗涤。用硅胶真空干燥，生成9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羰基叠氮化物，为信号黄色粉末，分解点139℃。
2)9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-异氰酸酯把9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羰基叠氮化物(3g)悬浮于无水，经蒸馏的1，4-二噁烷(200ml)中，在氮气氛中加热回流3小时，其间酰基叠氮化物完全溶解。减压蒸馏去除溶剂，生成9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-异氰酸酯，为桔黄色粉末。
3)2-氨基-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽把9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-异氰酸酯(5.50g)悬浮于氢氧化钠(3g，过量)水(100ml)溶液中，并加热回流30分钟。在此期间，桔黄色的悬浮液变成红色。冷却混合物，滤出固体，用水(1×50ml)洗涤。用硅胶真空干燥，得到2-氨基-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽，为深红色粉末。
实施例29N-(9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-基)甲磺酰胺把2-氨基-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽(1.5g)溶于无水吡啶(30ml)，缓慢加入新蒸馏的甲磺酰氯(0.61g)。在氮气氛中于90℃加热混合物3小时，然后使之冷却至室温。将混合物倾入水(150ml)中，生成棕色沉淀。过滤收集固体，用硅胶真空干燥，生成N-(4，5-二甲氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-基)甲磺酰胺，纯度94%(HPLC)，为棕色有光泽的晶体。要提高纯度，将该晶体溶于2N氢氧化钠溶液，用氯仿洗涤，过滤出所有固体残余物。
含水滤液用2N盐酸酸化，产生沉淀物。过滤收集固体，用硅胶真空干燥，得到磺酰胺，为芥菜色粉末，纯度98+%(HPLC)，分解点233℃。
实施例302-氨基-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽把2-氨基-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽(1g)悬浮于48%氢溴酸水溶液(30ml)中，在氮气氛下加热回流60小时。红色悬浮液变为棕色。把混合物倾入水(100ml)中生成红色沉淀，过滤收集。用硅胶真空干燥得到2-氨基-9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽，为暗红色粉末，m.p.250-252℃。
实施例31N-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)甲磺酰胺把N-(9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-基)甲磺酰胺(1.45g)悬浮于48%氢溴酸水溶液(30ml)中，并在氮气氛下加热回流60小时。把混合物倾入水中(100ml)产生沉淀，过滤收集此沉淀。用硅胶真空干燥，得到N-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)甲磺酰胺，纯度92%(HPLC)，为棕色粉末，m.p.＞300℃。
实施例329，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-8-硝基-蒽-2-羧酸把浓硫酸(20ml)冷却至5℃，在15分钟内分批加入9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(1g)，出现深红色。保持冷却温度，在10分钟内分批加入硝酸钾(0.36g)，继续在5℃下搅拌15分钟，然后使混合物温热至室温。在达到室温后，把混合物在40℃加热1小时。然后将物料倾入冰/水中(100ml)，生成黄色沉淀。固体经过滤收集。用水(1×100ml)洗涤，用硅胶真空干燥，得到9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-8-硝基-蒽-2-羧酸，为信号黄色粉末，分解点230℃。
实施例339，10-二氢-N-(4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-基)氨基磺酸把三氧化硫吡啶复合物(0.25g)悬浮于无水吡啶(5ml)中，并将其加到溶解于无水吡啶(10ml)的2-氨基-4，5-二甲氧基9，10-二氢-9，10-二氧代蒽(0.44g)中，在氮气氛下把混合物在90℃加热1小时，再使之冷却至室温。把混合物倾入稀盐酸(100ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到9，10-二氢-N-(4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-基)氨基磺酸，为鲜红色粉末，纯度98.5%(HPLC)，分解点210℃。
实施例349，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-N-羟基-N-甲基-蒽-2-羧酰胺把1，2-二氯乙烷(150ml)中的9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(4.0g)、氯化苄基三乙基铵(0.4g)和亚硫酰氯(4.6ml)的混合物回流搅拌4小时，同时除去水分。所得棕色溶液经冷却、真空浓缩得到绿色固体。将其用甲苯(3×100ml)蒸发，固体悬浮于无水二甲基甲酰胺(100ml)中。向冷却至0℃的此混合物之中加入N-甲基羟胺氢氯化物(2.0g)于三乙胺(2ml)和二甲基甲酰胺(20ml)中的浆液。混合物在0℃搅拌30分钟，然后使之温热至室温，在室温下停留16小时后，过滤混合物，滤液用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并的萃取液用2M盐酸(2×150ml)和水(3×150ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到不纯的产品，为橙黄色固体。将该固体用二氯甲烷研磨，滤出不溶物，浓缩滤液，得到黄色固体状目的产物，m.p.182℃。
实施例35N-苄氧基-4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-羧酰胺于-15℃，氮气中，在5分钟内向搅拌的4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(6.14g)的无水二甲基甲酰胺(1.1l)溶液滴加N-甲基吗啉(3.71g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。在-15℃继续搅拌40分钟，然后在10分钟内滴加氯甲酸异丁酯(2.51g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。混合物在-15℃搅拌45分钟，再滴加O-苄基羟胺氢氯化物(2.93g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液，在-15℃继续搅拌5小时，然后使混合物温至室温。在室温放置16小时后，把深色溶液真空浓缩。胶状残余物用乙酸乙酯研磨得到亮黄色固体。将其用四氢呋喃研磨，滤去不溶物，然后用5%碳酸氢钠水溶液洗涤。不溶的黄色固体用水洗涤，真空干燥。得到标题化合物，m.p.192-194℃。
实施例36N-苄氧基-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-N-甲基-蒽-2-羧酰胺室温下，氮气中，间搅拌的9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(2.00g)的四氢呋喃溶液(900ml)中滴加N-甲基吗啉(1.36g)。把溶液冷却至-15℃，并在5分钟内向其中加入氯甲酸异丁酯(0.92g)的四氢呋喃(5ml)的溶液。澄清的溶液出现浑浊，混合物在-15℃搅拌1小时，在5分钟内向其中滴加N-甲基O-苄基羟胺氢溴化物(1.50g)。把浑浊的混合物在-15℃搅拌3小时，然后使之温至室温。在室温放置16小时后，过滤混合物，真空浓缩滤液。把得到的黄色固体溶于乙酸乙酯(800ml)，过滤去除不溶物。该溶液用10%碳酸钠水溶液洗涤三次，用水洗涤二次，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到亮黄色粉末状标题化合物，m.p.170-171℃。
实施例371)2-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-3，6-二甲氧基苯甲酸使1，4-二甲氧基-2-甲基苯(4g)溶于无水二氯甲烷(130ml)，室温下向此搅拌溶液中加入氯化铝(7.1g)接着再加入3，6-二甲氧基苯二甲酸酐(5.5g)，继续搅拌24小时。
在冷却的溶液中加入2M盐酸，得到澄清的两相。将其分离，有机相用浓盐酸和盐水洗涤，然后萃取至碳酸钾(8g)水(130ml)溶液中。将含水萃取液用少量氯仿洗涤，过滤，用浓盐酸酸化给出奶油色固体，使其过滤，用水洗涤并干燥。此固体含有所需酸，为旋转异构体混合物，根据混合物的组成，不同批号的产品其熔点可在大约125℃至151℃之间变化。
类似制备有2-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)苯甲酸，它通常与其异构体2-(2，5-二甲氧基-3-甲基苯甲酰基)苯甲酸伴随生成，根据混合物的组成，其熔点为m.p.136-141℃。
2)3，6-二甲氧基苯-1，2-二羧酸在3，6-二甲氧基苯-1，2-二腈(20g)于乙醇(200ml)和水(100ml)的溶液中加入氢氧化钠水溶液(100ml，10M)，将悬浮液加热回流24小时，使之冷却，减压去除乙醇。加入水(120ml)，混合物在冰/水浴中搅拌，同时以每份1ml加入浓盐酸多份直至达到pH1。过滤收集产品，将其用水洗涤，在50℃真空烘箱中干燥得到白色固体，m.p.185-186℃。
3)3，6-二甲氧基苯二甲酸酐室温下将3，6-二甲氧基苯-1，2-二甲酸(20g)溶于吡啶(100ml)。然后在冷水浴中冷却该溶液，在10分钟内滴加乙酸酐(27g，25ml)(温度由23提高至25℃)。反应混合物在12℃搅拌90分钟，过滤，用乙醚(100ml)洗涤，抽吸干燥，给出浅奶油色固体。在50℃真空烘箱中干燥，m.p.268-269℃。
4)2-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-3，6-二甲氧基苯甲酸室温下，在搅拌着的无水氯化铝(35.9g)于1，2-二氯乙烷(430ml)中的浆溶液里加入3，6-二甲氧基苯二甲酸酐(16g)，慢慢形成鲜桔黄色混合物，使其在氮气中搅拌2小时。加入1，4-二甲氧基-2-甲基苯(23.4g)的1，2-二氯乙烷(80ml)溶液，溶液在氮气下搅拌4小时。再加入部分1，4-二甲氧基-2-甲基苯(11.7g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液，将混合物在室温下搅拌48小时。
把暗橙棕色溶液倾入冰(2000ml)/稀盐酸(500ml，2M)，得到浅黄色混合物。将其用二氯甲烷(2000ml)稀释，分离，水相用二氯甲烷(2×500ml)洗涤二次。合并的有机相用饱和盐水溶液(1000ml)洗涤，用碳酸钠水溶液(3×1300ml)，各含有8g碳酸钾)萃取。合并的碱相用二氯甲烷(500ml)洗涤，然后用浓盐酸酸化至pH1，过滤，用水(250ml)洗涤，抽吸干燥得到浅奶油色固体。在50℃真空烘箱中干燥，m.p.220-222℃。
5)9，10-二氢-9，10-二氧代-2-甲基-1，4，5，8-四甲氧基蒽[J.org.Chem.1979，44(26)4802-4808中已知化合物]将2-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-3，6-二甲氧基苯甲酸(7g)的旋转异构体混合物在浓硫酸(50ml)中于环境温度下搅拌24小时。暗绿色溶液在冰和水中骤冷，并用氯仿萃取。有机萃取液用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。把橙色残余物溶于2-丁酮(150ml)，在硫酸二甲酯(6.4ml)和碳酸钾(9.4g)存在下加热回流2小时。溶液经过滤，蒸发至干，用水研磨，干燥，溶于氯仿，用硅胶塞过滤和蒸发，残余物在甲苯中重结晶，得到黄橙色晶体，m.p.241.5-242.5℃。
类似制备有9，10-二氢-1，4-二甲氧基-9，10-二氧代-2-甲基蒽，m.p.132℃[文献中已知化合物，CA，Vol.9，Reg No.
(52541-72-7)]。
6)9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5，8-四甲氧基蒽-2-羧酸在高锰酸钾(6.7g)的水(100ml)溶液中加入9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5，8-四甲氧基-9，10-二氧代-2-甲基蒽(2.9g)于叔丁醇(100ml)中的热悬浮液，加热回流该混合物24小时。过滤溶液，过滤塞用水、碳酸钾溶液、水和甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发近干，溶于水，过滤，用氯仿洗涤，用浓盐酸酸化。滤出固体，用水洗涤并干燥，物料用乙醇重结晶给出橙色晶体，m.p.236-238℃。
相似的制备有9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5-三甲氧基蒽-2-羧酸，m.p.220-223℃，由1，4，5-三甲氧基-2-甲基蒽酚起始，[Tet Letts，1979，4，331-334]。
9，10-二氢-1，4-二甲氧基-9，10-二氧基代蒽-2-羧酸，m.p.192-194℃，由9，10-二氢-1，4-二甲氧基-9，10-二氧代-2-甲基-9，10-蒽起始。
7)9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5-三羟基蒽-2-羧酸把9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5-三甲氧基蒽-2-羧酸(1.05g)溶于45%氢溴酸-乙酸混合物并加热2小时，此溶液在冰-水中骤冷，加入少量乙醇促进胶体悬浮液凝胶。滤出黑色固体并用水洗涤。把固体悬浮于水中，向其中加入2M氢氧化钠，滤出不溶物。将黑兰色滤液用浓盐酸酸化，再次加入乙醇使之凝聚成固体，将其滤出，用水洗涤，用乙醇研磨，得到特别暗的紫红色固体，m.p.＞260℃。
类似制备有9，10-二氢-1，4-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸，m.p.251-253℃。
9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5，8-四羟基蒽-2-羧酸，m.p.＞260℃8)9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5-三乙酰氧基蒽-2-羧酸将9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5-三羟基-蒽-2-羧酸(2.3g)在乙酸酐(100ml)中加热回流，同时搅拌，向其中加入浓硫酸和乙酸的1∶1溶液(4滴)，保持回流温度30分钟。在此期间，固体溶解，给出黄色溶液。使溶液骤冷，倾入冰和水中，剧烈搅拌溶液直到芥菜黄色固体结晶析出。将其滤出，先用水，再用甲醇彻底洗涤，并干燥，m.p.179-180℃。
类似的制备有9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4，5，8-四乙酰氧基蒽-2-羧酸，m.p.209-211℃。
1-乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代-4-羟基蒽-2-羧酸，m.p.163-165℃。
1，4-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-羧酸，m.p.174-176℃。
实施例381)4-(5-氟-2-甲氧基苯基)丁酸将4-氟苯甲醚(20g)和琥珀酰氯单乙酯(28g)溶于硝基甲烷(70ml)，溶液在冰+水浴中冷却并在氮气中搅拌。30分钟内加入氯化铝(30g，以3×10g份)。移去冷却浴，反应混合物在氮气下搅拌5小时。反应混合物倾入冰中并用乙酸乙酯萃取，收集有机相并减压浓缩。把粗产品溶于乙酸乙酯(150ml)，用2N氢氧化钠溶液(2×100ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压去除溶剂。产品溶于含有47%高氯酸(10ml)的乙酸(200ml)，并用10%钯-碳氢化，直至吸收2当量的氢。过滤反应混合物并减压浓缩。粗产品溶于乙酸乙酯和水，加入碳酸氢钠直到无反应发生，然后收集有机相，干燥，过滤。减压去除溶剂，把得到的黑色油溶于甲醇(120ml)，加入氢氧化钠(8g)，混合物加热回流3小时。加入水(50ml)，混合物用1∶1乙醚/己烷(150ml)洗涤。酸化水相，产物用乙酸乙酯萃取。有机相经干燥，过滤，减压蒸发得到产品(19.5g)，为黑色油，静止后固化。
2)8-氟-5-甲氧基-1-四氢萘酮将4-(5-氟-2-甲氧苯基)丁酸(15g)与多磷酸(60g)混合并用一架空搅拌器搅拌，将反应混合物加热至90℃，并在此温度下搅拌45分钟。使反应混合物冷却，加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。混合物用碳酸氢钠溶液中和，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。此物料用己烷-15%乙酸乙酯重结晶得纯净产品。
3)8-氟-1-羟基-5-甲氧基-萘把8-氟-5-甲氧基-1-萘酮(20g)溶于乙酸异丙烯酯(70ml)，加入对甲苯磺酸(1g)，混合物在氮气中加热回流5天。把反应混合物倾入碳酸氢钠溶液(250ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取制粗产物。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。将所得的黑色油溶于二噁烷(200ml)，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)(25g)，溶液回流18小时，过滤去除DDQ残余物。减压去除溶剂，粗产品用色谱法用硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯3∶1为洗脱液)。把得到的红色油溶于甲醇(100ml)，并和氢氧化钠(9g)一起加热回流1小时。加水(100ml)，混合物用乙醚/己烷1∶1(200ml)洗涤，酸化水相，过滤收集产物，干燥后得到黑色固体。
4)8-氟-5-甲氧基-1，4-萘醌使1-羟基-5-甲氧基-8-氟萘(2.3g)溶于乙腈/水(9∶1)(60ml)。在室温下搅拌该溶液，并分批加入双(三氟乙酰氧基)碘代苯(6，45g)，将反应混合物搅拌16小时，然后减压去除溶剂。粗产品用快速硅胶色谱法(洗脱液己烷/EtOAC 3∶2)纯化给出纯产品，为橙/黄色固体，m.p.136-138℃。
5)8-氟-5-羟基-1，4-萘醌在0℃下把8-氟-5-甲氧基-1，4-萘醌(300mg)加入氯化铝(1.5g)的硝基甲烷溶液中。溶液在氮气中搅拌3小时，然后将其倾入冷的稀盐酸(100ml)。溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有机萃取液经干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩给出产品，为黑色固体。
6)E-3-甲醛基丁-2-烯酸乙酯乙二醇缩醛(ethyleneacetal)把E-3-甲醛基-丁-2-烯酸乙酯(20g)、无水乙二醇(17.5g)和对甲苯磺酸(痕量)溶于甲苯(100ml)，在迪安-斯达克条件下加热回流3小时。然后冷却混合物并用饱和碳酸氢钠溶液(1×50ml)洗涤。干燥(MgSO4)甲苯相，减压去除溶剂得到E-3-甲醛基丁-2-烯酸乙酯乙二醇缩醛，为黄色油。
7)1-乙氧基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，4-丁二烯-3-甲醛乙二醇缩醛把二异丙氨基锂-(四氢呋喃)化物(32mL，1.5M环己烷溶液，48mmol)用无水四氢呋喃(20mL)稀释并冷却至-78℃，然后加入N，N′-二甲基丙脲(12.4g)，将混合物搅拌5分钟。这时再滴加溶于无水THF(25ml)的E-3-甲醛基-丁-2-烯酸乙酯乙二醇缩醛(6.0g)，在-78℃继续搅拌30分钟，得到深红色溶液。然后滴加溶于无水THF(20ml)的叔丁基二甲基氯代甲硅烷(4.9g)，在-78℃再继续搅拌15分钟，接着经数小时使混合物温至室温。混合物用正己烷(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(1×50ml)洗涤，洗涤的水溶液用正己烷(1×50ml)反萃。合并的有机相用水(4×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，然后干燥(K2CO3)。真空去除溶剂，得到1-乙氧基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，4-丁二烯-3-甲醛缩乙二醇，为橙色油，纯度由1Hn.m.r知为80-90%，用蒸馏法或柱色谱法再纯化此产物都会使之分解。
8)9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-8-氟蒽-2-羧酸在氮气中把8-氟-5-羟基-1，4-萘醌(2g)和1-乙氧基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，4-丁二烯-3-甲醛缩乙二醇(3.6g)在甲苯(50ml)中混合，加热回流15小时，减压除去溶剂留下黑色油。将此物料溶于含有40%氢氟酸溶液的乙腈(9∶1)(50ml)，在室温搅拌4小时。减压除去溶剂并用30%乙酸水溶液(60ml)置换。反应混合物加热回流20小时。减压除去溶剂，把黑色油状产物溶于二甲亚砜(30ml)，加入磷酸二氢钠(500mg)的水(3ml)溶液，在1小时内滴加亚氯酸钠(2.5g)的水(10ml)溶液。将反应混合物搅拌15小时，倾入水中。分离出沉淀，过滤收集沉淀。把收集的固体溶于热甲醇，用制备HPLC纯化(洗脱液为甲醇中含30%水，0.1%乙酸，LP1-ODS，Hichrom)得到纯品。1Hn.m.r.(d6DMSO)7.48 1H(dd)，7.75 1H(dd)，7.77 1H(d)，8.10 1H(d)。
高分辨质谱-C15H8FO6计算值303.03049实测值303.03283偏差7.7ppm
实施例398-氟-2-甲酰基-5-甲氧基四氢萘酮氮气中将氢化钠(12.7g)(50%悬浮液，用己烷洗涤)悬浮于无水THF。加入甲酸乙酯(27g)，混合物在冰/水浴中搅拌20分钟。加入溶于THF的5-甲氧基-8-氟-1-四氢萘酮(J.Med.Chem，(1973)1003)(17g)并使混合物温热至室温，将其在氮气中搅拌24小时。先加入甲醇，再加入水，把混合物倾入水中，用浓盐酸(aq)酸化，用CHCl3萃取。有机相经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩给出黑色油(22g)，静止固化。此物料用乙酸乙酯/己烷重结晶得到上述化合物，m.p.66-68℃。
8-氟-1-羟基-5-甲氧基萘-2-甲醛把8-氟-2-甲酰基-5-甲氧基-1-四氢萘酮(20g)溶于二噁烷，加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(21g)混合物加热回流2小时。使混合物冷却，过滤移出固体。减压去除溶剂，把残余物溶于乙酸乙酯。产物溶液用饱和NaHCO3(aq)(x3)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发得到黑色固体。此物料用乙酸乙酯/己烷重结晶给出1-羟基-甲氧基-8-氟-2-萘甲醛，m.p.156-158℃。
1，5-二甲氧基-8-氟萘-2-甲醛氮气下使8-氟-1-羟基-5-甲氧基-2-萘-2-甲醛(5.6g)溶于无水MeCN。加入碳酸钾(5g)和碘甲烷(7.5g)，混合物在剧烈搅拌下加热回流2小时。过滤溶液移去固体并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，用水(x2)洗涤。有机相经干燥(MgSO4)、过滤和蒸发得到黄色固体(5.75g)。此物料用乙酸乙酯/己烷重结晶得到，1，5-二甲氧基-8-氟-2-萘甲醛，m.p.129-131℃。
3-羧乙基-3-膦酰基二乙基酸丙酸叔丁酯在0℃，氮气中和在搅拌下将无水THF(150ml)中的三乙基膦酰基乙酸酯(用无水MgSO4干燥)(49.28g)于30分钟内滴加到用己烷(200ml)洗涤的50%氢化钠(11.074g，5.537g)的无水THF(300ml)中，将该混合物搅拌过夜。之后在0℃下氮气中用30分钟滴加溴乙酸叔丁酯(45g)，使其温热至室温过夜。真空下使溶剂减少至大约60ml(有机溶剂中的粘稠的白色NaBr溶液)，然后将其倾入水/乙酸乙酯(200+500ml)。分离出水相并用乙酸乙酯(2×250ml)萃取，与乙酸乙酯合并(给出800ml EtOAc)，用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发给出浅黄色液体，使其蒸馏取两个馏份(120-132℃，然后是132℃)，两者都得到高纯度的所需产物。
3-羧乙基-4-(1，5-二甲氧基萘-2-基)-丁-3-烯酸在氮气中将3-羧乙基-3-膦酰基二乙基丙酸叔丁酯(7.5g)溶于无水THF，使其在冰/水浴中冷却，加入二异丙氨基锂溶液(15ml，1.5N)，将溶液搅拌20分钟。加入1，5-二甲氧基-8-氟-2萘甲醛(5g)的无水THF溶液，使混合物温至室温。将反应混合物搅拌24小时并加入水，减压浓缩溶液，使其在水和二氯甲烷二者间分配，收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发为黑色油(10.9g)。使此产品溶于三氟乙酸/水9∶1(30ml)并在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，加入四氯化碳。减压去除溶剂，残余物溶于饱和Na2CO3水溶液，将其用乙醚洗涤，酸化(2N HCL水溶液)，用二氯甲烷萃取，有机相经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到4-(2′-(1，5-二甲氧基-8-氟-萘基))-3-羧乙基-丁-3-烯酸4-乙酰氧基-5，10-二甲氧基-8-氟蒽-2-羧酸乙酯使4-(2′-(1，5-二甲氧基-8-氟-萘基))-3-羧乙基-丁-3-烯酸(7g)溶于含有无水乙酸钠(6g)的乙酸酐(30ml)。在氮气中将反应混合物加热回流并剧烈搅拌18小时。使反应混合物冷却后倾入冰中，中和混合物(Na2CO3)，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。有机相经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩为黑色油。经硅胶柱色谱(洗脱液为乙酸乙酯/己烷)给出黄色固体，1-乙酰氧基-3-羧乙基-5，9-二甲氧基-6-氟蒽。
4-羟基-6，10-二甲氧基-9-氟蒽-2-羧酸乙酯在室温下把4-乙酰氧基-2-羧乙基-6，10-二甲氧基-9-氟蒽(5g)溶于乙醇，加入乙醇钠的乙醇溶液。反应混合物搅拌30分钟后用2N HCl(aq)酸化。减压去除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。溶液经干燥(MgSO4)，过滤，加入己烷，冷却时沉淀出黄色固体，4-羟基-6，10-二甲氧基-9氟蒽-2-羧酸乙酯。
9-氟-4，6，10-三甲氧基蒽-2-羧酸乙酯把4-羟基-6，10-二甲氧基-9-氟蒽-2-羧酸乙酯(4g)溶于乙腈。加入碳酸钾(2.5g)和碘甲烷(3g)，氮气中使混合物加入热回流并剧烈搅拌2小时。过滤溶液分离固体，用水洗涤。有机相经洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩给出上述化合物，为黄色固体。
9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-8-氟蒽-2-羧酸乙酯把4，6，10-三甲氧基-2-羧乙基-9-氟蒽(3g)溶于丙酮(20ml)，在冰-水浴中冷却。使重铬酸钠(3g)溶于30%硫酸溶液(10ml)，将此溶液滴加到搅拌的丙酮溶液中。使反应混合物温至室温。2小时后加入2-丙醇(5ml)，将混合物倾入乙酸乙酯。所得溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩成为红色油状固体(3.5g)。把此固体溶于乙腈，并和碳酸钾(2g)与硫酸二甲酯(1.5g)一起加热回流。2小时后混合物经过滤和浓缩成红色油，用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液为乙酸乙酯/己烷)得到黄色固体，m.p.201-203℃。
实施例403，6-二氟-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸甲酯和9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-6-氟蒽-2-羧酸甲酯使9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸甲酯(10g)‘Selectfluor’(21g)于无水乙腈(125ml)的悬浮液在85℃的油浴中搅拌10天。在此期间加入另外部分‘Selectfluor'(66小时后加8g，90小时后加6.9g，140小时后加6.1g)。使悬浮液冷却，滤出固体并用二氯甲烷充分洗涤。浓缩红色滤液得到固体(18g)，将其悬浮于二氯甲烷(50ml)并通过-4″x3″快速二氧化硅塞，用乙酸乙酯洗脱，产生黄色泡沫，将其再次用二氧化硅色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱液洗脱得到第一部分3，6-二氟-9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸甲酯，m.p.204.5℃-206℃，以及9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代-6-氟蒽-2-羧酸甲酯，m.p.199-201℃，二者均为蓬松的黄色固体。
实施例419，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-6-氟蒽-2-羧酸把4，5-二甲氧基-6-氟-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-羧酸甲酯(306mg)在47%氢溴酸水溶液中的悬浮液回流搅拌18小时。黄色悬浮液经冷却和浓缩得到黄色固体，将其用水研磨，过滤，用水充分洗涤并干燥得到9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-6-氟蒽-2-羧酸，为深黄色固体，m.p.＞275℃。
实施例429，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-[N-2-(硝基苯)]羧酰胺把9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(4g)悬浮于1，2-二氯乙烷(30ml)，加入氯化苄基三乙基铵(0.4g)，接看加入亚硫酰氯(7.56g)。把混合物用磁性搅拌，同时加热回流5小时20分钟，在此期间形成完全溶液。
真空蒸发除去溶剂和过量亚硫酰氯留下淡棕色固体，将其再悬浮于同2-硝基苯胺(1.42g)一起的无水甲苯(28ml)，混合物加热回流搅拌1小时5分钟。
悬浮液经真空蒸发留下暗棕色胶体，使其在丙酮(150ml)和水(50ml)的沸腾混合物中短时间搅拌。室温下静置1.5小时后，过滤分离出得到的芥菜色固体，在120℃真空干燥。
此固体在110℃由硝基苯(40ml)中重结晶，在用40-60℃石油醚洗涤和在100℃真空干燥后得到2.63g纯的羧酰胺，m.p.237-238℃。
实施例434，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-[N-4-(甲苯基)]羧酰胺把4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(6g)悬浮于亚硫酰氯(58.14g)，加入无水吡啶(2.5ml)，使混合物在磁性搅拌下回流2.8小时。
得到的溶液在45℃真空蒸发留下黄/棕色固体。加入无水甲苯(50ml)，再在50℃真空蒸发以除去所有残存亚硫酰氯。在残余物中加入对甲苯胺(1.75g)的无水甲苯(75ml)溶液，将混合物搅拌和加热回流35分钟。
冷却至室温后过滤混合物移出芥菜色固体，将其先用冷甲苯(50ml)，再用40-60℃石油醚(50ml)洗涤，然后在110℃真空干燥。
将干燥的固体(6.19g)用甲苯(250ml)索氏提取26小时。冷至室温后，萃取液用40-60℃石油醚(200ml)稀释，并在冰浴中保持0.5小时。过滤分离得到的芥菜色固体，用40-60℃石油醚(50ml)洗涤，然后在110℃真空干燥。
将该固体(4.1g)溶于沸二噁烷(150ml)，加水(50ml)使产生浑浊，在环境温度下继续搅拌0.75小时。静置过夜，过滤移出芥菜色固体，然后在50%乙醇水溶液(60ml)中搅拌几分钟。过滤悬浮液，固体用水(50ml)洗涤，然后在110℃真空干燥得到纯的羧酰胺，m.p.271-273℃。
实施例449，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-[N-2-(三氟甲基)苯基]羧酰胺把4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(6g)在亚硫酰氯(35，7ml，58.14g)和无水吡啶(2.5ml)中的悬浮液加热回流并搅拌3.5小时。
在56℃真空蒸发后留下黄棕色固体，加入2-氨基三氟甲苯(2.63g)的无水甲苯(75ml)溶液。加热混合物并回流搅拌1小时，然后使其在室温下静置过夜。
过滤悬液分离出暗棕色固体，在过滤器上使其用40-60℃石油醚(2×50ml)洗涤，然后在110℃真空干燥。
将固体用甲苯(约200ml)索氏提取48小时，使萃取液冷却至室温。
在过滤，用40-60℃石油醚(2×50ml)洗涤和在110℃真空干燥后得到浅绿色固体。
将该固体在沸腾二噁烷(100ml)中搅拌溶解，然后通过一个1cm的脱色活性碳塞热过滤。过滤器内容物用热二噁烷(20ml)洗涤，合并滤液和洗液，用水稀释(50ml)，在冰浴中保持15分钟，然后过滤移出黄色固体。
真空蒸发滤液留下黄色羧酰胺，然后在110℃真空干燥，m.p.＞310℃。
实施例45N-乙酰基-4，5-二乙酰氧基-9，10-二氢-9，10-二氧代蒽-2-[N-2-(三氟甲基)苯基]羧酰胺把9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-[N-2-(三氟甲基)苯基]羧酰胺(0.89g)于乙酸酐(4.5ml)和无水吡啶(2ml)中的悬浮液用磁性搅拌并在浴温为100℃±1℃的油浴中加热2.5小时。
将溶液倾入粉碎的冰(40ml)中，当沉淀出胶体时，刮擦胶状物使之固化，过滤移出得到的奶油色固体并用水(150ml)洗涤，然后在65℃真空干燥。
在浴温86℃下再次用乙酸酐(4ml)和无水吡啶(2ml)处理上述固体19小时。
使溶液冷却并倾入水(75ml)中，过滤移出得到的三乙酰基化羧酰胺，用水(200ml)洗涤，在75℃真空干燥，m.p.210-212℃。
实施例46二(0-异丙基)-2-(9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-基)乙烯基膦酸酯将四异丙基亚甲基二膦酸酯(1.931g)溶于无水THF(50ml)，滴加正丁基锂(3ml)，混合物在氮气中搅拌15分钟。在0℃用5分钟加入9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-甲醛(Carboxyaldehyde)(1.204g)的THF(100ml)溶液，使混合物温热至室温，然后回流16小时。
冷却混合物，加水(40ml)，再真空浓缩混合物。含水残余物用二氯甲烷(4×100ml)萃取，分离，用硫酸镁干燥。滤出无机物，有机溶液真空浓缩后得到黑色油。该油用乙醚(10ml)研磨，得到的芥菜色固体经过滤，用乙醚(2×10ml)洗涤，然后在65℃真空干燥，m.p.132-134℃。
实施例47二(0-异丙基)-2-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)乙烯基膦酸酯把四异丙基亚甲基二膦酸酯(0.839g)溶于THF(20ml)并在氮气中磁性搅拌，室温下在此混合物中滴加正丁基锂(1.1ml)。继续搅拌此混合物，而后在0℃将其滴加到下面的混合物中。
把9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-甲醛(0.503g)加入到50%氢化钠(0.190g)于THF(80ml)和二甲亚砜(8ml)的悬浮液中。将得到的鲜红色溶液搅拌2小时，然后在0℃滴加上述“二膦酸酯”阴离子。使合并的混合物温至室温，然后加热回流。混合物回流搅拌16小时。
冷却至室温后，把混合物倾入2N盐酸(150ml)，过滤并在65℃真空干燥得到的橙色沉淀，m.p.168-170℃。
实施例482-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)乙烯基膦酸把二(0-异丙基)-2-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)乙烯基膦酸酯(1.00g)悬浮于47%氢溴酸水溶液，回流加热1.5小时。使溶液冷却，倾入水(150ml)，过滤，在50℃干燥得到浅芥菜色固体，m.p.＞260℃。
实施例492-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)乙烯基膦酸单异丙酯把搅拌的2-(9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-基)乙烯基膦酸二(0-异丙基)酯(1.0g)。二噁烷(20ml)和2M氢氧化钠溶液(50ml)的混合物加热回流2小时。使得到的溶液冷却至室温，然后在冰/水浴冷却，滴加10N盐酸酸化至pH2。混合物用盐水(50ml)稀释，用二氯甲烷(5×50ml)萃取，合并有机相，用盐水(2×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到的油/泡沫于甲苯(40ml)中在100℃搅拌，滗析焦油状残余物，然后使之冷却至0℃。过滤收集固体，先用甲苯(20ml)，再用乙醚(20ml)洗涤，25℃真空干燥，m.p.183-186℃(分解)。
实施例502-(9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-基)乙烯基膦酸把二(0-甲基)-2-(9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-基)乙烯基膦酸酯(0.900g)溶于无水二氯甲烷(20ml)，此溶液在氮气中磁性搅拌。在0℃下滴加溴代三甲基硅烷(0.6ml)。将此混合物温热至室温并拌2小时，然后加入甲醇(10ml)。使得到的黄色沉淀搅拌过夜，过滤，用甲醇(5ml)洗涤，固体在65℃真空干燥。
实施例511)5-(三苯磷鎓基甲基)四唑(tetrazolide)把搅拌的氯化氰甲基三苯鏻(13.5g)、叠氮化钠(5.2g)和氯化铵(4.28g)在二甲基甲酰胺(40ml)中的悬浮液加热并在120℃1.5小时，冷却，倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和冰(100g)中。将溶液碱化至pH10，过滤分离得到的白色沉淀给出白色固体(8.3g)。把此固体溶于热乙醇(50ml)并过滤。冷却后，先加入乙酸乙酯(100ml)，再加入乙醚(100ml)，过滤分离生成的白色沉淀得到5.3g内铵盐，m.p.280℃。
2)5-(2-(9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-基)乙烯-1-基)-四唑把碳酸钾(0.376g)加入9，10-二氢-4，5-二甲氧基-9，10-二氧代蒽-2-甲醛(0.538g)和5-(三苯磷鎓基甲基)四唑(0.75g)在甲醇(20ml)中的悬浮液，在氮气下加热回流搅拌24小时，使之冷却。真空蒸发溶剂，残余物用盐酸(2M，50ml)酸化，过滤分离沉淀的固体并空气干燥。此固体在过滤器中用二氯甲烷(5×80ml)洗涤，空气干燥给出上述化合物，为浅黄褐色固体，m.p.228-230℃。
还可制备本发明活性化合物的下述制剂。
实施例52软明胶胶囊每个软胶囊中含有活性组分 150mgArachis oil 150mg在混合到一起以后，用适当的设备将混合物装入软明胶胶囊。
实施例53硬明胶胶囊每个胶囊含有活性组分 50mgPEG 4000 250mg使PEG 4000熔化且与活性组分混合，把仍是融化状态的混合物装入胶囊壳，使之冷却。
实施例54片剂，每片含10mg活性组分的片剂按下法制备活性组分 10mg淀粉 160mg微晶纤维素 100mg聚乙烯基吡咯烷酮 13mg(为10%水溶液)羧甲基淀粉钠 14mg硬脂酸镁 3mg共计 300mg把活性组分、淀粉和纤维素充分混合，把聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合并过筛。把如此形成的颗粒干燥并再次过筛。然后把羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入颗粒中，混合，在压片机中压片制成每片重300mg的片剂。
权利要求
1.制备下式化合物或其盐或酯的方法
其中R1和R2各是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基；R3是-CO2H，-NR′SO2R″，在此R′是氢或C1-4烷基和R″是羟基、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CONR′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基、酰基或任意取代的苯基，-CONR′OR″，在此R′是C1-4烷基或任意取代的苯基和R″是C1-4烷基或苄基，-CR′R″·CR″′(NHR″″)CO2H，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，R′″是氢、-CO2H或-C1-4亚烷基-CO2H，和R″″是氢或酰基，-CR′R″·CHR″′CO2H，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基和R″′是任意取代的苯基，-CR′R″S(O)nR″′，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基，R″′是任意取代的苯基和n是0，1或2，-PO3R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CR′R″-PO3R″′R″″在此R′，R″，R″′和R″″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CH=CH-PO3R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，
在此R′，R″，R″′和R″″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基。
其中R′，R″，R′″和R″″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CH=CHR′，在此R′是-CO2H、腈、四唑基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基、任意取代的噻唑-5-基、任意取代的异噁唑-5-基、任意取代的异噻唑-5-基或任意取代的噁二唑-2-基，四唑基，吡啶基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基、任意取代的噻唑-5-基、任意取代的异噁唑-5-基、任意取代的异噻唑-5-基或任意取代的噁二唑-2-基，-NH2，-CHO，-CN，或-CH=NOR′，在此R′是氢、C1-4烷基或酰基；R4和R5各是氢、羟基、酰氧基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、任意取代的苯基、-SO3H、或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基；条件是当R3是-CR′R″·CHR″′CO2H、-CH或四唑基时，R1和R2各是羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基；条件是当R3是CO2H时，9，10-二氢-9，10-二氧代蒽环被如下取代(1)1，4，5-三羟基，(2)1，4，5-三乙酰氧基，(3)1，4，5，8-四甲氧基，(4)1，4，5，8-四羟基，(5)1，4，5，8-四乙酰氧基，(6)1，4-二甲氧基，(7)1-乙酰氧基-4-羟基，(8)4，5-二羟基-8-氟，(9)4，5-二甲氧基-8-氟，(10)4，5-二甲氧基-6-氟，(11)4，5-二羟基-6-氟和(12)3，6-二氟-4，5-二甲氧基；条件是当R3是-NH2时，R1和R2是羟基或R1和R2是甲氧基和R4和R5是氢；和条件是当R3是-CHO时，R 1 和R 2 是甲氧基和R4和R5是氢；该方法包括1)将R3是-CO2H和R1、R2、R4和R5定义如上的式(Ⅰ)化合物转化为其中R3是-CONR′R″或-CONR′OR″，在此R′和R″定义如上的化合物，2)使其中R3是-NHR′和R1、R2、R4和R5如上定义的式(Ⅰ)化合物与X是离去基团的式R″SO2X(Ⅱ)化合物反应，得到其中R3是-NR′SO2R″，R′和R″如上定义的化合物，3)将式(Ⅲ)化合物
其中R1、R2、R4、R5、R′和R″定义如上和X是卤素，转化为其中R3是-CR′R″CH(NH2)CO2H，-CR′R″CHR″′CO2H、-CR′R″SR″′，-CR′R″-PO3R″′R″″或
4)氧化其中R3是-CR′R″SR″′的式(Ⅰ)化合物，以得到其中R3是-CR′R″S(O)nR″′的化合物，其中R′、R″和R″′定义如上，n是1或2，5)将其中R3是-CHO的式(Ⅰ)化合物转化为其中R3是-CH=CHR′，-CH=CH-PO3R′R″，
任意取代的苯并咪唑-2-基或四唑基的化合物，6)将其中R3是-NH2的式(Ⅰ)化合物转化为其中R3是-PO3R′R″的化合物，7)将其中R3是-CN的式(Ⅰ)化合物转化为其中R3是四唑基的化合物，或者8)将R1、R2、R4或R5基团转化为羟基、C1-4烷氧基或酰氧基。
2.按照权利要求1的方法，制备下述化合物或其盐或酯，其中R1和R2各是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷或任意取代的苯基;R3是-NR′SO2R″，在此R′是氢或C1-4烷基和R″是羟基、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CONR′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CONR′OR″，在此R′是C1-4烷基或任意取代的苯基和R″是C1-4烷基或苄基，-CR′R″·CH(NH2)CO2H，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CR′R″·CHR′′′CO2H，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基和R′′′是任意取代的苯基，-CR′R″S(O)nR′′′，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基，R′′′是任意取代的苯基，n是0，1或2，-PO3是R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CR′R″-PO3R′′′R′′′′，在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，
在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基。
在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CH＝NOR′，在此R′是氢、C1-4烷基或酰基，-CH＝CHR′，在此R′是-CO2H、腈、四唑基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基或任意取代的噻唑-5-基，四唑基，吡啶基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基或任意取代的噻唑-5-基，或-CN，和R4和R5各是氢、羟基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、任意取代的苯基或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基;条件是当R3是-CR′R″·CHR′′′CO2H、-CN或四唑基时，R1和R2各是羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷或任意取代的苯基。
3.按照权利要求1的方法，制备下述化合物或其盐或酯，其中R1和R2各是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基，和R4和R5各是氢、羟基、酰氧基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、任意取代的苯基、-SO3H或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基，和R3是1)-NR′SO2R″，在此R′是氢或C1-4烷基和R″是羟基、C1-4烷基或任意取代的苯基，2)-CONR′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，3)-CONR′OR″，在此R′是C1-4烷基或任意取代的苯基和R″是C1-4烷基或苄基，4)-CR′R″·CR′′′(NHR′′′′)CO2H，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，R′′′是氢、-CO2H或-C1-4亚烷基-COOH，和R′′′是氢或酰基，5)-CR′R″S(O)nR′′′，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基，R′′′是任意取代的苯基，n是0，1或2，6)-PO3R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，7)-CH＝CHR′，在此R′是-CO2H、腈、四唑基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基或任意取代的噻唑-5-基，或8)吡啶基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基、任意取代的噁二唑-2-基。
4.按照权利要求1至3任意一项的方法，其中R1和R2各是羟基、C1-4烷氧基或酰氧基。
5.按照权利要求1至3任意一项的方法，制备其中R4和R5是氢的化合物。
6.按照权利要求1的方法，制备其中R3是四唑基，R1和R2各是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基，和R4和R5各是氢、羟基、酰氧基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、任意取代的苯基、-SO3H，或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基的化合物。
7.按照权利要求6的方法，制备其中R1和R2各是羟基、C1-4烷氧基或酰氧基的化合物。
8.按照权利要求6至7任意一项的方法，制备其中R4和R5各是氢、羟基、酰氧基、C1-4烷氧基或卤素的化合物。
9.按照权利要求8的方法，制备其中R4和R5各是氢的化合物。
10.制备药物组合物的方法，包括使药物稀释剂或载体与式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或酯混合，式(Ⅰ)中R1和R2各是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基;R3是-CO2H，-NR′SO2R″，在此R′是氢或C1-4烷基和R″是羟基、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CONR′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基、酰基或任意取代的苯基，-CONR′OR″，在此R′是C1-4烷基或任意取代的苯基和R″是C1-4烷基或苄基，-CR′R″·CR′′′(NHR′′′′)CO2H，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，R′′′是氢、-CO2H或-C1-4亚烷基-CO2H，和R′′′′是氢或酰基，-CR′R″·CHR′′′CO2H，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基和R′′′是任意取代的苯基，-CR′R″S(O)nR′′′，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基，R′′′是任意取代的苯基和n是0，1或2，-PO3R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CR′R″-PO3R′′′R′′′′，在此R′，R″，R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CH＝CH-PO3R′R″，在此R′和R″各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，
在此R′、R″、R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基。
其中R′、R″、R′′′和R′′′′各是氢、C1-4烷基或任意取代的苯基，-CH＝CHR′，在此R′是-CO2H、腈、四唑基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基、任意取代的噻唑-5-基、任意取代的异噁唑-5-基、任意取代的异噻唑-5-基或任意取代的噁二唑-2-基，四唑基，或吡啶基、任意取代的苯并咪唑-2-基、任意取代的N-C1-4烷基苯并咪唑-2-基、任意取代的噁唑-5-基、任意取代的噻唑-5-基、任意取代的异噁唑-5-基、任意取代的异噻唑-5-基或任意取代的噁二唑-2-基，和R4和R5各是氢、羟基、酰氧基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、任意取代的苯基、-SO3H、或-NR′R″，在此R′和R″各是氢或C1-4烷基;条件是当R3是-CR′R″·CHR′′′CO2H或四唑基时，R1和R2各是羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰氧基、-O-葡糖苷、任意取代的苯基或任意取代的苯基-C1-4烷氧基;条件是当R3是CO2H时，9，10-二氢-9，10-二氧代蒽环被如下取代(1)1，4，5-三羟基，(2)1，4，5-三乙酰氧基，(3)1，4，5，8-四甲氧基，(4)1，4，5，8-四羟基，(5)1，4，5，8-四乙酰氧基，(6)1，4-二甲氧基，(7)1-乙酰氧基-4-羟基，(8)4，5-二羟基-8-氟，(9)4，5-二甲氧基-8-氟，(10)4，5-二甲氧基-6-氟，(11)4，5-二羟基-6-氟和(12)3，6-二氟-4，5-二甲氧基，(13)1，4，5-三甲氧基，(14)1，4-二羟基，(15)1，4-二乙酰氧基和(16)4，5-二甲氧基。
全文摘要
本发明为式(I)药物化合物或其药学上可接受的盐或酯。
文档编号C07C311/08GK1079732SQ93103579
公开日1993年12月22日 申请日期1993年2月27日 优先权日1992年2月28日
发明者M·布伦纳斯, C·P·德尔, D·R·多布森, P·T·加拉赫, T·A·希克斯, W·M·奥赖, C·W·史密夫 申请人:利利工业公司