吡咯并苯并二氮杂卓的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化咯并苯并二氮杂草（化咯并苯并二氮杂卓，PBD)并且尤其涉及PBD 单体和合成P抓单体的方法。
【背景技术】
[0002] 一些化咯并苯并二氮杂草（PBD)能够识别和结合于DNA的特定序列；优 选的序列是化GPu。1965年发现第一P抓抗肿瘤抗生素，安曲霉素（Leimgruber,et a1.，J.Am.Chem.Soc.，87, 5793-5795 (1965) ;Leimgruber,etal.，J.Am.Chem. Soc.，87, 5791-5793(1965))。其后，已报道了若干天然存在的PBD，并且针对各种类似物 已开发了 10 种W上的合成路线（Thurston,etal.，Qiem.Rev. 1994, 433-465 (1994))。 家族成员包括abbeymycin(Hochlowski,etal.，J.Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、 奇卡霉素（chicamycin)(Konishi，etal.，J.Antibiotics, 37,200-206(1984))、 DC-81(日本专利 58-180487 ;Thurston，etal.，Chem.Brit. ,26,767-772(1990); Bose,etal.，Tetrahedron，48,751-758(1992))、甲基氨茵霉素（Kuminoto，et al. ,!Antibiotics, 33,665-667(1980))、新丝拉霉素（neothramycin)A和 B(Takeuchi,etal.，J.Antibiotics, 29, 93-96 (1976))、porothramycin(Tsunakawa,et al.，J.Antibiotics, 41，1366-1373 (1988))、prothracarcin(Shimizu,et al，J.Antibiotics，35，972 - 978 (1982)；LangleyandThurston，J.Org. Chem. ,52,91-97(1987))、西班米星（3化过11〇111；[(3；[11)化0102)巧过則，6古过1.，1 Antibiotics, 41，702-704 (1988) ;Itoh,etal.，J.Antibiotics, 41，1281-1284 (1988))、西 伯里亚霉素（sibiromycinHLeber，etal.，J.Am.Chem.Soc. ,110, 2992-2993 (1988))和巧 马霉素（tomamycin) (Arima，etal.，J.Antibiotics, 25, 437-444 (1972))。P抓具有W下一 般结构：
[0003]
【主权项】
1. 一种式I的仆I合物，
或其盐或溶剂化物，其中： 点线的双键表示在C2和C3之间存在单键或双键； 妒选自-扎_0!1、=0、=012、-〇队-1?、(《、卤基、二卤基、=0^、=011^'、-〇-502-1?、0) 21? 和 COR ; R7选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn 和卤基； 其中R和R'独立地选自可选取代的CV7烧基、C 3_2Q杂环基和C 5_2Q芳基； Rltl和R 11-起形成双键，或分别选自H和QRq，其中Q选自0、S和NH以及妒是!1或Cw 烷基或H和SOxM，其中X是2或3,并且M是单价药用阳离子； A 选自 A1、A2、A3、A4 或 A5 :
其中
X1和Y 1分别选自：CH和NH ;CH和NMe ;N和NMe ;CH和S ;N和S ;N和O ;以及CH和O ; X2和Y 2分别选自：CH和NH ;CH和NMe ;N和NMe ;CH和S ;N和S ;N和O ;以及CH和O ; Z1选自O和S ; Z2选自CH和N ; F选自单键和-（E-F1)m-; 每个E独立地选自单键和-C ( = 0) -NH-; 每个F1独立地是C 3_2(|亚杂芳基； m是1、2或3 ; 6选自氢1、(^-4烧基、-〇( = 0)-〇-(]卜4烧基、-(012)11-(]3_ 2(|杂环烧基和-〇-(012)11-(]3_2。杂 环烧基； 每个η是0-4 ; 条件是Α2不是Α2' ：
其中Α2'的X1和Y 1分别选自：CH和匪e ;C0H和匪e ;CH和S ;Ν和匪e ;Ν和S ;以及 条件是A3不是A3' ：
其中A3'的X2和Y 2分别选自：CH和NMe ;COH和NMe ;CH和S ;N和NMe ;N和S ; B是单键或：
其中Bl的X和Y分别选自：CH和匪e ;COH和匪e ;CH和S ;N和匪e ;N和S ;以及 R1是Cp4烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 7选自H、OR、SH、SR、NH 2、NHR、NRR'和卤基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中，R 7选自H和OR。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中，R 7是OR 7A，其中R7a是可选取代的C w烷基。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中，R7a选自Me、CH2Ph和烯丙基。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，R 1(1和R 11-起形成双键。
7. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，R 1(1是H并且R 11是OR Q。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中，Rq选自H或Me。
9. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，R 1(1是H并且R 11是SO 3M。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中，M是Na +。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，R1是C i_2烷基。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其中，R1是甲基。
13. 根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中，R2选自-H、-0H、= 0、= CH2、-CN、-R、-OR、= CHR、= CRR，、-0-S02-R、-CO2R 和-C0R。
14. 根据权利要求13所述的化合物，其中，R2选自-H、= CH 2、-R、= CHR和=CRR'。
15. 根据权利要求13所述的化合物，其中，R2具有构型Cl :
16. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中，R2是可选取代的C 5_2(|芳基。
17. 根据权利要求16所述的化合物，其中，R2选自可选取代的苯基、可选取代的萘基、 可选取代的吡啶基、可选取代的喹啉基或异喹啉基。
18. 根据权利要求16或权利要求17所述的化合物，其中，R2基团具有1至3个取代基。
19. 根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中，所述可选的取代基选自甲氧 基、乙氧基、氟基、氯基、氰基、双氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-噻吩基。
20. 根据权利要求16或权利要求17所述的化合物，其中，R 2选自4-甲氧基-苯基、 3_甲氧基苯基、4-乙氧基 -苯基、3-乙氧基-苯基、4-氣-苯基、4 -氣-苯基、3, 4-双氧基 亚甲基-苯基、4-甲基噻吩基、4-氰基苯基、4-苯氧基苯基、喹啉-3-基和喹啉-6-基、异喹 啉-3-基和异喹啉-6-基、2-噻吩基、2-呋喃基、甲氧基萘基和萘基。
21. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中，R2选自： (a) Cp5饱和的脂族烧基； (b) C3_6饱和的环烧基；
其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C η饱和烷基、C 2_3烯基、C 2_3炔 ， 基和环丙基，其中在R12基团中的碳原子的总数不大于5 ;
其中R25^P R 25b中的一种是H而另一种选自：苯基，该苯基是由选自 齒代甲基、甲氧基的基团可选取代的；批陡基；和苯硫基；以及
其中R24选自：H ;C 饱和焼基；C 2_3稀基；C 2_3块基；环丙基；苯基，该 ， 苯基是由选自齒代甲基、甲氧基的基团可选取代的；批陡基；以及苯硫基。
22. 根据权利要求21所述的化合物，其中，R2选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
23. 根据权利要求21所述的化合物，其中，R2选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
24. 根据权利要求21所述的化合物，其中，R2是
以及在R2基团中碳原子的 总数不大于4。
25. 根据权利要求21或权利要求24所述的化合物，其中，R 21、R22和R23中的一种是H， 而另外两种基团选自H、Cp 3饱和烧基、C 2_3稀基、C η块基和环丙基。
26. 根据权利要求21或权利要求24所述的化合物，其中，R 21、R22和R23中的两种是H， 而另外一种基团选自H、Cp 3饱和烧基、C 2_3稀基、C η块基和环丙基。
27. 根据权利要求25或权利要求26所述的化合物，其中，不是H的所述基团选自甲基 和乙基。
28. 根据权利要求21所述的化合物，其中，R2是 并且不是H的基团是可选 J 取代的苯基。
29. 根据权利要求21所述的化合物，其中，R2是
并且R24选自H和甲基。
30. 根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中，如果R2选自以下基团中的任 一种：-H、-OH、-CN、-R、-OR、卤基、-0-S0 2-R、-CO2R 和-COR，则在 C2 和 C3 之间存在双键。
31. 根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中，如果R2选自=0、= CH 2、= CHR、= CHRR'，则在C2和C3之间存在单键。
32. 根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中，在C2和C3之间不存在双键并 且R2是H。
33. 根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中，R1是甲基。
34. 根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中，X 1和Y 1分别选自：CH和匪e ; N和NMe ;CH和S ;以及CH和0。
35. 根据权利要求34所述的化合物，其中，X1和Y1分别选自N和匪e以及CH和匪e。
36. 根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中，F是-(E-F Om-,并且F1是C 5 亚杂芳基。
37. 根据权利要求36所述的化合物，其中，F 1由结构Fll表示：
其中X3和Y 3分别选自：CH和0 ;以及CH和匪e。
38. 根据权利要求36或权利要求37所述的化合物，其中，E是单键。
39. 根据权利要求36或权利要求37所述的化合物，其中，E是-C( = 0)-ΝΗ-。
40. 根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中，G选自由以下组成的组：_ H、-Me、-C ( = 0) -O-Me、- (CH2) n-N (CH2CH2OCH2CH2)和 _ 0- (CH2) n-N (CH2CH2OCH2CH2)。
41. 根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中，A选自由以下组成的组：A11、 A12、A13、A14、A21、A22、A23、A24、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A41、A51、A52、A53 和 A54。
42. -种药物组合物，包含根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，以及药用载体 或稀释剂。
43. 根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，用于在治疗方法中使用。
44. 根据权利要求1至41中任一项所述的化合物在制造用于治疗细菌感染的药剂中的 应用。
45. 根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，用于在治疗细菌感染的方法中使用。
46. -种用于治疗细菌感染患者的方法，包括给予所述患者治疗上可接受量的根据权 利要求1至41中任一项所述的化合物或根据权利要求42所述的组合物。
47. 根据权利要求1至41中任一项所述的化合物的合成方法。
【专利摘要】式(I)的化合物或其盐或溶剂化物，其中，点线的双键表示在C2和C3之间存在单键或双键；R2选自-H、-OH、＝O、＝CH2、-CN、-R、OR、卤基、二卤基、＝CHR、＝CHRR’、-O-SO2-R、CO2R和COR；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤基；其中R和R’独立地选自可选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；R10和R11一起形成双键，或分别选自H和QRQ，其中Q选自O、S和NH以及RQ是H或C1-7烷基或H和SOxM，其中x是2或3，并且M是单价药用阳离子；A选自(A1)、(A2)、(A3)、(A4)或(A5)，其中X1和Y1分别选自：CH和NH；CH和NMe；N和NMe；CH和S；N和S；N和O；以及CH和O；X2和Y2分别选自：CH和NH；CH和NMe；N和NMe；CH和S；N和S；N和O；以及CH和O；Z1选自O和S；Z2选自CH和N；F选自单键和–(E-F1)m-；每个E独立地选自单键和–C(＝O)-NH-；每个F1独立地是C3-20亚杂芳基；m是1、2或3；G选自氢、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-(CH2)n-C3-20杂环烷基和–O-(CH2)n-C3-20杂环烷基；每个n是0-4；条件是A2不是A2’：其中A2’的X1和Y1分别选自：CH和NMe；COH和NMe；CH和S；N和NMe；N和S；以及条件是A3不是A3’：其中A3’的X2和Y2分别选自：CH和NMe；COH和NMe；CH和S；N和NMe；N和S；B是单键或(B1)，其中B1的X和Y分别选自：CH和NMe；COH和NMe；CH和S；N和NMe；N和S；以及R1是C1-4烷基。
【IPC分类】A61K31-5517, A61P31-04, C07D487-04
【公开号】CN104540827
【申请号】CN201380035161
【发明人】菲利普·威尔逊·霍华德, 戴维·埃德温·瑟斯顿, 洪达克·米拉祖尔·拉赫曼, 彼得·威廉·泰勒
【申请人】Ucl商业有限公司, 斯皮罗根有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年4月30日
【公告号】CA2872205A1, EP2855481A1, US20150126495, WO2013164592A1