吡咯并苯并二氮杂卓的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及吡咯并苯并二氮杂罩（吡咯并苯并二氮杂卓，pyrrolobenzodiazepin) (PBD)以及尤其涉及PBD单体，其具有包含取代基的基于4-(1-甲 基-1H-吡咯-3-基）苄基的氨基酸残基以及涉及用于合成PBD单体的方法。
【背景技术】
[0002] 一些吡咯并苯并二氮杂草（PBD)具有识别和结合DNA的特定序列的 能力；优选的序列是PuGPu。于1965年发现第一种PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉 素(Leimgruber,etal. ,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795 (1965) ；Leimgruber,et al.，J.Am.Chem.Soc.，87, 5791-5793 (1965))。自那以后，已经报道 了多种天然存 在的PBD，并且针对各种类似物已经开发了 10种以上的合成路线（ThUrst〇n，et al.，Chem.Rev. 1994,433-465 (1994))。家族成员包括阿比霉素（abbeymycin) (Hochlowski，etal.，J.Antibiotics，40, 145-148(1987))、芝加霉素（Konishi，et al.，J.Antibiotics, 37, 200-206 (1984))、DC-81(日本专利 58-180487 ;Thurston，et al. ,Chem.Brit. , 26, 767-772 (1990) ；Bose,etal. ,Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))> 甲基氛茵霉素（Kuminoto,etAntibiotics, 33, 665-667(1980))、 新氨茴霉素A和B(Takeuchi,etAntibiotics, 29, 93-96(1976))、 porothramycin(Tsunakawa,etal. ,J.Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)) >prothracarcin(Shimizu,etal,J.Antibiotics, 35, 972-978 (1982)；Langleyand Thurston，J.0rg.Chem.，52,91_97(1987))、西班米星（DC-102) (Hara，etal.，J. Antibiotics, 41，702-704(1988) ;Itoh，etal.，J.Antibiotics,41，1281-1284(1988))、 西伯利亚霉素（Leber,etal.，J.Am.Chem.Soc.，110, 2992-2993 (1988))和托马霉素 (Arima，etal.，J.Antibiotics, 25, 437-444 (1972))。PBD具有以下通式结构：
[0003]
【主权项】
1. 一种式I的化合物：
或其盐或溶剂化物，其中： 虚线双键表示在C2和C3之间存在单键或双键； 妒选自-扎_0!1、=0、=012、-〇队-1?、(《、卤基、二卤基、=0^、=011^'、-〇-502-1?、0) 21? 和 COR ; R7选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH 2、NHR、NRR'、硝基、Me3Sn 和卤基； 其中R和R'独立地选自可选取代的CV7烷基、C 3_2Q杂环基和C 5_2Q芳基； Rltl和R 11-起形成双键，或分别选自H和QRq，其中Q选自0、S和NH以及妒是!1或Cw 烷基或H和SOxM，其中X是2或3,以及M是单价药用阳离子；
A是： 或 其中X和Y选自：CH和NMe ;C0H和NMe ;CH和S ;N和NMe ;N和S ; B是单键或：
其中X和Y是如上述所定义；以及 R1是Cp4烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，在基团A中，X和Y选自CH和匪e ;CH和S ;N 和匪e ;以及N和S。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中，在基团A中，X和Y选自CH和匪e ;以及N和 NMe0
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，B是单键。
5. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，B是BI，以及在BI中的X和Y选 自CH和NMe ;CH和S ;N和NMe ;以及N和S。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中，在基团Bl中，X和Y选自CH和匪e ;以及N和 NMe0
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R7选自H、OR、SH、SR、NH2、NHR、 NRR'、和卤基。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中，R 7选自H和OR。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中，R 7是OR 7A，其中R7a是可选取代的C w烷基。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中，R7a选自Me、CH2Ph和烯丙基。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，R 1(1和R 11-起形成双键。
12. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，R 1(1是H以及R 11是OR Q。
13. 根据权利要求12所述的化合物，其中，Rq选自H或Me。
14. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，R 1(1是H以及R 11是SO 3M。
15. 根据权利要求14所述的化合物，其中，M是Na +。
16. 根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中，R 1是C i_2烷基。
17. 根据权利要求16所述的化合物，其中，R1是甲基。
18. 根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中，R2选自-H、-OH、= 0、= CH2、-CN、-R、-OR、= CHR、= CRR，、-0-S02-R、-CO2R 和-C0R。
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中，1?2选自-!1、=012、-1?、=0^、和=0?'。
20. 根据权利要求18所述的化合物，其中，R2具有构型Cl :
21. 根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中，R2是可选取代的C 5_2(|芳基。
22. 根据权利要求21所述的化合物，其中，R2选自可选取代的苯基、可选取代的萘基、 可选取代的吡啶基、可选取代的喹啉基或异喹啉基。
23. 根据权利要求21或权利要求22所述的化合物，其中，R2基团带有1至3个取代基。
24. 根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中，所述可选取代基选自甲氧基、 乙氧基、氟、氯、氰基、双氧亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-噻吩基。
25. 根据权利要求21或权利要求22所述的化合物，其中，R 2选自4-甲氧基-苯基、 3_甲氧基苯基、4-乙氧基 -苯基、3-乙氧基-苯基、4-氣-苯基、4 -氣-苯基、3, 4- 二氧亚 甲基-苯基、4-甲基噻吩基、4-氰基苯基、4-苯氧基苯基、喹啉-3-基和喹啉-6-基、异喹 啉-3-基和异喹啉-6-基、2-噻吩基、2-呋喃基、甲氧基萘基、和萘基。
26. 根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中，R2选自： (a) Cp5饱和的脂肪族烷基； (b) C3_6饱和的环烷基； (C)
其中R21、R22和R 23各自独立地选自H、C i_3饱和的烷基、C 2_3烯基、C 2_3 炔基和环丙基，其中在R12基团中碳原子的总数是不大于5 ; (d) *
其中R25iP R25b中的一种是H以及另一种选自：苯基，所述苯基被选 自齒基甲基、甲氧基的基团可选地取代；批陡基；和苯硫基；以及 (e)
其中R24选自：H ;C 饱和的烷基；C 2_3烯基；C 2_3炔基；环丙基；苯基， 所述苯基被选自齒基甲基、甲氧基的基团可选地取代；批陡基；和苯硫基。
27. 根据权利要求26所述的化合物，其中，R2选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
28. 根据权利要求26所述的化合物，其中，R2选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
29. 根据权利要求26所述的化合物，其中，R2是
以及在R2基团中碳原子 的总数是不大于4。
30. 根据权利要求26或权利要求29所述的化合物，其中，R 21、R22和R23中的一种是H， 而其它两种基团则选自H、Cp 3饱和的烷基、C 2_3烯基、C η炔基和环丙基。
31. 根据权利要求26或权利要求29所述的化合物，其中，R 21、R22和R23中的两种是H， 而其它基团则选自H、Cp 3饱和的烷基、C 2_3烯基、C η炔基和环丙基。
32. 根据权利要求30或权利要求31所述的化合物，其中，不是H的基团选自甲基和乙 基。
33. 根据权利要求26所述的化合物，其中，R2是 以及不是H的基团是可选 ，
取代的苯基。
34. 根据权利要求26所述的化合物，其中，R2是 以及R24选自H和甲基。 ，
35. 根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中，如果R2选自以下基团中任何 一种：-H、-OH、-CN、-R、-OR、卤基、-0-S0 2-R、-CO2R 和-COR，则在 C2 和 C3 之间存在双键。
36. 根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中，如果R2选自=0、= CH 2、= CHR、= CHRR'，则在C2和C3之间存在单键。
37. 根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中，在C2和C3之间不存在双键以 及R2是H。
38. -种药物组合物，包含根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，以及药用载体 或稀释剂。
39. 根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，用于治疗方法中。
40. 根据权利要求1至37中任一项所述的化合物在制造用于治疗增生性疾病的药物中 的用途。
41. 根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，用于治疗增生性疾病的方法中。
42. -种用于治疗患有增生性疾病的患者的方法，包括给予所述患者治疗上可接受量 的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或根据权利要求38所述的组合物。
【专利摘要】发现具有基于(1-甲基-1H-吡咯-3-基)苯基的氨基残基的吡咯并苯并二氮杂(PBD)是具有改善的细胞毒性和DNA结合性能的高度有效的化合物。
【IPC分类】C07D487-04, A61P35-00, A61P31-00, A61K31-5517
【公开号】CN104684914
【申请号】CN201380035167
【发明人】菲利普·威尔逊·霍华德, 戴维·瑟斯顿, 洪达克·米拉祖尔·拉赫曼
【申请人】斯皮罗根有限公司, Ucl商业有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年4月30日
【公告号】CA2871172A1, EP2855482A1, US20150133435, WO2013164593A1