抗糖尿病的三环化合物的制作方法
【专利说明】抗糖尿病的三环化合物
【背景技术】
[0001] 糖尿病是由多种致病因素衍生出的疾病，并且其特征在于，在禁食状态下或者在 口服葡萄糖耐量试验期间在给药葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平升高（高血糖症）。通常有 两种公认形式的糖尿病。在1型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病（IDDM)中，患者产生 很少或者不产生胰岛素，而胰岛素是用于调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或者非胰 岛素-依赖型糖尿病（N1DDM)中，体内仍然产生胰岛素。患有2型糖尿病的患者对于胰岛 素在主要的胰岛素-敏感性组织（其为肌肉、肝脏和脂肪组织）中刺激葡萄糖和脂质代谢 作用的作用具有抗性。这些患者通常具有正常水平的胰岛素，并且当它们通过分泌增大量 的胰岛素而补偿胰岛素的降低作用时，它们可能具有高胰岛素血症（升高的血浆胰岛素水 平）。胰岛素受体数目减少并不是引起胰岛素抵抗的主要原因，而主要原因是胰岛素后受 体的结合缺陷，关于这一点尚未得到完全了解。这种对胰岛素响应的缺乏导致肌肉中胰岛 素-介导的葡萄糖的吸收、氧化和存储的活化的不足，也导致脂肪组织中胰岛素-介导的对 脂解作用的抑制的不足和对肝脏中葡萄糖的生产和分泌的抑制的不足。
[0002] 伴随糖尿病出现的持续性或者不受控制的高血糖症与升高的和过早的发病和致 死相关。通常，异常的葡萄糖体内平衡与肥胖病、高血压、和脂质、脂蛋白和脱脂蛋白代谢的 变化以及其它新陈代谢和血液动力学疾病有着直接和间接的联系。2型糖尿病患者患有大 血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化症、冠心病、中风、末梢血管病、高血压、肾病、神经 病和视网膜病的风险显著增加。因此，对葡萄糖的体内平衡、脂质代谢、肥胖病和高血压的 治疗学控制在糖尿病的临床管理和治疗中是至关重要的。
[0003] 患有胰岛素抵抗的患者通常具有数种统称为综合征X或者新陈代谢综合征的症 状。根据一种广泛应用的定义，患有新陈代谢综合征的患者的特征在于具有三种或者更多 种选自以下五种症状的症状：（1)腹部肥胖；（2)高甘油三酯血症；（3)低高密度脂蛋白胆 固醇（HDL) ;(4)高血压；和（5)升高的禁食葡萄糖，如果患者也是糖尿病患者，那么该症状 也可以在2型糖尿病的范围特征内。这些症状中的每一种都临床定义于ThirdR印ortof theNationalCholesterolEducationProgramExpertPanelonDetection,Evaluation andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelHI,or ATPIII)，NationalInstitutesofHealth，2001，NlHPublicationNo. 01-3670 中。具有 新陈代谢综合征的患者，不论他们是否具有或者明显发展成了糖尿病，都具有发展与2型 糖尿病一起发生的大血管和微血管并发症（比如动脉粥样硬化症和冠心病）的升高危险。
[0004] 治疗2型糖尿病的可用方法有几种，其中每一种方法都有其自身的局限性和潜 在危险。体育运动和减少饮食中卡路里的摄入量通常可以显著地改善糖尿病的状况，是 通常用于2型糖尿病和与胰岛素抵抗相关的前糖尿病状况的建议一线疗法。由于不容易 改变的习惯的生活方式和食用过量食物，特别是脂肪含量高的食物和碳水化合物，因此该 疗法的顺应性一般非常差。对于糖尿病的药理学治疗主要集中于三个病理生理学区域： (1)肝脏葡萄糖生产（双胍类，例如苯乙双胍和二甲双胍），（2)胰岛素抵抗（PPAR激动 齐II，例如罗格列丽、曲格列丽、engliazone、巴格列丽、MCC-555、netoglitazone、T-131、 LY-300512、LY-818和匹格列酮），和（3)胰岛素分泌（磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲、格列吡 嗪和glimipiride) ;(4)肠促胰岛素激素模拟物（GLP-1衍生物和类似物，例如exenatide 和liraglitide);和（5)肠促胰岛素激素降解的抑制剂（DPP-4抑制剂，例如西他列汀、 alogliptin、维达列汀、利拉利汀、denagliptin和沙格列汀）。
[0005] 双胍类是一类广泛用于治疗2型糖尿病的药物。两种最熟知的双胍--苯乙双 胍和二甲双胍能够使得高血糖症在某种程度上得到校正。双胍类主要通过抑制肝脏葡萄糖 生产而发挥作用，并且还认为它们可以温和地改良胰岛素的敏感性。双胍类可以用于单独 疗法或者与其它抗糖尿病药物（比如胰岛素或者胰岛素促泌剂）联合使用，而不具有增加 低血糖的风险。然而，苯乙双胍和二甲双胍可以诱发乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。相对于 苯乙双胍，二甲双胍具有较低的副作用风险，因此被广泛开在处方中用于治疗2型糖尿病。
[0006] 格列酮类药物（即5-苄基噻唑烷-2,4-二酮类）是一类能够改善高血糖症和其 它2型糖尿病的症状的较新类型的化合物。当前市售的格列酮类（罗格列酮和吡格列酮） 是过氧化物酶体增殖剂活化的受体（PPAR)Y亚型的激动剂。PPAR-y激动剂显著地增强 数种2型糖尿病动物模型中的肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，从而导致部分或 者完全使得升高的血浆葡萄糖水平恢复正常，而不会发生低血糖。通常认为，PPAR 激 动机理是在用格列酮治疗的人类患者中观察到的改良的胰岛素敏感化的原因。当前正在开 发新的PPAR激动剂。多种较新的PPAR化合物是一种或者多种PPARa、Y和S亚型的激 动剂。同时作为PPARa和PPARY亚型的激动剂（PPARa/Y双重激动剂）的化合物已 被制备出并进行了试验，但是迄今还无任何一个被管理机构批准。当前市售的PPARY激 动剂在降低血浆葡萄糖和血红蛋白A1C中温和地发挥作用。当前市售的化合物并没有极大 地改善脂质代谢，并且实际上可能会对脂质分布具有消极影响。目前，正在开发并可能同样 有效的选择性的PPARY部分激动剂（SPPARM's)，其具有更少的副作用，例如体重增加和浮 肿。由此，PPAR化合物代表着糖尿病疗法中的重要改进。
[0007] 另一种广泛应用的药物治疗涉及给药胰岛素促泌剂，比如磺酰脲类（例如甲苯磺 丁脲、格列甲嗪和格列美脲）。这些药物通过刺激胰腺3 -细胞分泌更多胰岛素而升高胰岛 素的血浆水平。胰腺细胞中的胰岛素分泌受葡萄糖和一系列新陈代谢、神经和激素信 号的严格调节。葡萄糖通过其代谢以形成ATP和其它信号分子而刺激胰岛素形成和分泌， 同时其它胞外信号通过胞质膜上GPCR的存在作为胰岛素分泌的增效剂或者抑制剂。磺酰 脲类和相关的胰岛素促泌剂通过阻断0 -细胞中ATP-依赖性K+通道发挥作用，这使得细胞 去极化和开放依赖于电压的Ca2+通道，同时刺激胰岛素释放。该机制是非-葡萄糖依赖型 机制，由此，不论周围葡萄糖水平如何，胰岛素分泌都可以存在。这可以使得胰岛素即使在 葡萄糖水平低时都得到分泌，从而导致低血糖，在严重的情形中这可能会是致命的。因此， 必须对胰岛素促泌剂的给药进行谨慎控制。通常将胰岛素促泌剂用作治疗2型糖尿病的一 线药物。
[0008] 二肽基肽酶IV(DPP_4)抑制剂（例如，西他列汀、维达列汀、alogliptin、利拉利 汀、denagliptin和沙格列汀）提供了一种根据食物消耗而用于增加胰岛素分泌的新途径。 DPP-4是一种细胞表面蛋白，其具有宽的组织分布，这些组织分布与宽范围的生物学功能有 关。DPP-4与T-细胞激活标记CD26相同，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神 经病学的肽。现已明确建立的是，肠促胰岛素GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(依赖于 葡萄糖的促胰岛素肽；亦称胃抑制性肽）刺激胰岛素分泌并在体内被DPP-4快速失活。这 些肽基激素通过位于小肠上皮细胞中的内分泌细胞分泌。当这些内分泌细胞感觉消化道腔 中的葡萄糖浓度增加时，它们充当肠促胰岛素释放的触发器。通过胰腺内的循环，肠促胰岛 素被运送至细胞，预期消化食物所引起的血糖增加，引起细胞分泌更多胰岛素。对 DPP-4(-/_)有缺陷的小鼠的研究和使用DPP-4抑制剂的临床试验表明：DPP-4抑制增加了 GLP-1和GIP的稳态浓度，导致葡萄糖耐量提高。这些肽被DPP-4的灭活还可以在葡萄糖体 内平衡中起作用。因此，DPP-4抑制剂可用于治疗II型糖尿病以及用于治疗和预防II型糖 尿病通常所伴随的许多病症，包括代谢综合征、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。GLP-1 具有其它作用，其有助于降低血糖并促进葡萄糖体内平衡。GLP-1抑制肝脏中的胰高血糖 素分泌。胰高血糖素是一种激素，其通过肝脏中糖原存储来刺激葡萄糖产生而增加血糖水 平。GLP-1同时延迟胃排空，其随时间的推移而有助于扩散葡萄糖吸收，并因此限制高血糖。 此外，动物研究表明，通过促进生长或通过抑制细胞调亡，