嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用。本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效，作为抗肿瘤药物应用时，具有更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用。所述含嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，为具有如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
【专利说明】嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及嘧啶并苯并氮杂卓类化合物、其制备方法及该类化合物通过阻断HGF/ C-Met信号通路在防治肿瘤等相关疾病中的应用。
【背景技术】
[0002]原发性肿瘤局部侵袭并转移至其它组织中，是影响肿瘤患者生存的最主要因素之一，绝大多数癌症患者死亡是由于肿瘤转移引起的，而该进程极大地依赖于肿瘤细胞的运动性及细胞增殖。
[0003]肝细胞生长因子(hepatocytegrowth factor, HGF),也称离散因子(Scatter Factor, SF)，是一种多功能的细胞因子，具有促进肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。C-Met跨膜蛋白是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为HGF的高亲和性受体。当HGF与其受体c-Met结合后，导致c-Met酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而激活C-Met酪氨酸激酶活性，进一步活化细胞内多种不同的下游信号分子，诱导细胞发生一系列生物学效应，如细胞分散、运动、增殖、侵袭、迁移、以及最终转移及血管生成等(Bottaro 等，Science, 1991，251，802-804)。
[0004]大量研究已表明，HGF/c-Met信号传递在恶性肿瘤的发生、发展及继发的转移中发挥着重要的作用，同时与患者的不良预后密切相关(Sattler等，Curr Oncol Rep, 2007, 9,102-108 ；Mazzone 等，FASEB J, 2006, 20,1611-1621 ；Trusolino 等，Nature Rev, Cancer 2002，2，289-300)。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附，促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。在多种癌症中，c-Met 和HGF相对于周围组织呈过度表达，如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、和脑胶质瘤等(Birchmeier等,Nat Rev Mol Cell Biol, 2003,4, 915-925 ;0tsuka等，Cancer Res, 1998,58, 5157-5167 ;Parr 等,Clin Cancer Res, 2004,10, 202211)。另有研究显示，MET基因扩增与20%的表皮生长因子抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药密切相关(Engelman等，Science, 2007, 316,1039-1043)。因而，革巴向作用于c_Met的小分子激酶抑制剂对于上述癌症的治疗具有重要的研究意义。
[0005]目前，已有多个c-Met小分子抑制剂处于临床前及临床研究阶段。其中，辉瑞公司开发的Crizotinib (XALK0RI)已于2011年8月经FDA批准上市，用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，显示了良好的治疗效果。此标志着C-Met作为新型抗肿瘤靶标已得到确证，同时预示着C-Met抑制剂具有广阔的开发及治疗前景。
[0006]临床在研的C-Met抑制剂以其与c-Met激酶结构域的结合模式不同,可分为两大类:
[0007](I)U 型小分子抑制剂:如 Crizotinib 和 MK-2461 ；
[0008](2)直线型小分子抑制剂:如 Cabozantinib (XL184)和 Foretinib (XL880)。
[0009]其中，第一类U型小分子抑制剂作用于C-Met激酶口袋起始端的ATP-结合位点，环绕氨基酸残基Metl211，主要为C-Met的高选择性抑制剂；第二类直线型小分子抑制剂是近几年开发的新型C-Met抑制剂，通过伸展的构象作用于从ATP-结合位点、激酶连接链直至C端螺旋区域附近的深的Ilell45疏水口袋，主要为多靶点抑制剂。鉴于肿瘤复杂的发病机制，单一抑制某一信号转导通路易使肿瘤通过逃避机制产生耐药。已有研究表明，C-Met活性位点附近的某些突变会导致第一类小分子抑制剂产生耐药性(Berthou等，Oncogene 2004, 23, 5387-5393 ;1?11。113的11等，]\101.0311。6『Ther.2009，8，3181-3190)。而第二类直线型小分子抑制剂不仅作用于C-Met活性位点的起始端，有助于防止耐药性生成，且多靶点同时抑制会带来更好的抑瘤效果，故此类抗肿瘤药物将会达到更好的治疗效果。其中，具有代表性的两个药物为Elixis公司分别与百时美施贵宝和葛兰素史克联合开发的Cabozantinib (临床III期)和Foretinib (临床II期)。因此，设计、合成新型c-Met抑制剂，尤其是多靶点抑制剂有助于发现抗肿瘤活性强、毒副作用低且能抑制肿瘤细胞生长转移的新型抗恶性肿瘤药物，同时也为c-Met抑制剂的结构多样性研究及与靶酶的结合模式研究提供科学的指导意义。
[0010]直线型小分子C-Met抑制剂由芳香环、芳环连接区和二羰基侧链三部分构成，分别作用于c-Met酶的ATP-结合位点、连接区和C端螺旋区域附近的深的11 e 1145疏水口袋。其中，二羰基侧链中的两个羰基氧原子，能与疏水口袋中的氨基酸残基形成两个氢键，是这类化合物具有c-Met抑制活性的基本药效基团。而作用于ATP-结合位点的芳香环具有调节分子理化性质、调节抑制剂分子与c-Met靶酶的亲和力和特异性，并最终改善其抑酶活性的作用。
[0011]为了发现与进入临床阶段的药物活性相当或更优的化合物，扩充此类化合物的结构类型，研究人员对该类化合物进行了大量的研究，其中保持三元碳环二酰胺侧链这一药效片段和连接片段不变，将芳香环母核进行结构优化，以发现活性更强、选择性和安全性更高的衍生物为此类抑制剂的主要研究方向。同时，在提高或保留抗肿瘤药效活性的基础上，减少对人体正常组织或细胞的影响，也是开发此类抗肿瘤药物中非常重要的课题。
[0012]寻求较现有进入临床阶段药物更具有开发价值的新型抗肿瘤活性分子，是本领域的一个重要的研究课题，亦是人们所十分期望的。
【发明内容】
[0013]本发明的目的是公开一种嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用，以发现具有新结构类型的c-Met抑制剂类多靶点抗肿瘤化合物，满足临床应用的需要。
[0014]本发明所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，为具有如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0015]
【权利要求】
1.嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，具有如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，R2和R3代表的CV5烷基为甲基、乙基或异丙基，R2和R3代表的取代氨基为CV5烷基氨基、吗啡啉-N-丙基氨基、哌啶-4-甲基氨基或哌嗪-1-丙基；R2和R3代表的杂环基为吗啡啉-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基；R2和R3代表的取代苯基和取代杂环基为苯基或杂环基含有1-4个取代基。取代基为羟基、甲氧基、甲基或氨基。
3.根据权利要求2所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，R2和R3代表的取代苯基和取代杂环基为苯基或杂环基含有I 4个取代基,取代基为羟基、甲氧基、甲基或氨基。
4.根据权利要求1所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物,其特征在于，R6代表的CV5支链或支链烷基为甲基、乙基或异丙基。
5.根据权利要求4所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，R6代表的芳基为苯基；R6代表的杂环基为咪唑基、噻唑基或吡啶基；R6代表的杂环烷基为吗啡啉-N-丙基、哌啶-4-甲基、哌嗪-1-丙基、N-甲基哌嗪-1-丙基或吡咯烷-N-丙基。
6.据权利要求1所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，R4代表的Cy烷基为甲基，R4代表的CV4酰基为乙酰基。
7.嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，为下述化合物或其盐: 1-1 N-[4-(苯并嘧啶[4，5-b] [I, 4]氧氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烧-1, 1- 二酰胺、 1-2 N-[4-(5，6-二氢苯并嘧啶[4，5-b] [1，4]氧氮杂卓_4_基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二酰胺、1-3 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(5-甲基_5，6-二氢苯并嘧啶[4，5_b] [1，4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、1-4 N-{4-[(llH-5-甲基-苯并嘧啶[5，4-b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烧-1，1-二酰胺、1-5 N-{4-[(6, 11- 二氢-5H-苯并嘧啶[5，4-b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N_(4-氟苯基)环丙烧-1, 1- 二酰胺、1-6 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(I1-甲基-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4_b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、1-7 N-{4-[(5，11-二甲基-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4_b] [1,4] 二氮卓-4-基) 氧基]苯基}-N_(4-氟苯基)环丙烧-1, 1- 二酰胺、1-8 N-[4-(苯并嘧啶[4，5-b] [I, 4]硫氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烧-1, 1- 二酰胺、1-9 N-{4-[(5, 6- 二氢苯并嘧啶[4，5-b] [I, 4]硫氮杂卓-4-基)氧基]苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烧-1，1-二酰胺、1-10 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(5-甲基_5，6-二氢苯并嘧啶[4，5_b] [1，4]硫氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、1-1I N- (4-氟苯基)-N- {4- [ (2-甲基苯并嘧啶[4，5-b] [1,4]氧氮杂卓_4_基)氧基] 苯基}环丙烷-1，1-二酰胺、1-12 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基_5，6-二氢苯并嘧啶[4，5_b] [1，4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、1-13 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4_b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、1-14 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲氧基-2-甲基-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4_b] [I, 4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、1-15 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲氧基-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4_b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、1-16 ^{4-[(8，9-二甲氧基-5，6-二氢-苯并嘧啶[4，5-b] [1，4]氧氮杂卓-4-基) 氧基]苯基}-N_(4-氟苯基)环丙烧-1, 1- 二酰胺、1-17 N-{4-[(8，9-二甲氧基-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4_b] [1,4] 二氮卓-4-基) 氧基]苯基}-N_(4-氟苯基)环丙烧-1, 1- 二酰胺、1-18 N-(4-氟苯基)-N-{4-[8-甲氧基-9-(3-吗啡啉丙氧基)-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4-b] [I, 4]氧氮杂卓-4-基氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、1-19 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲基-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4_b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、1-20 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-氟-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4_b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、1-21 N-{4-[(9-氰基-6，11-二氢-511-苯并嘧啶[5，4-b] [1,4] 二氮卓-4-基)氧基] 苯基}-N_(4-氟苯基)-环丙烧-1, 1- 二酰胺、1-22 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-硝基-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4-b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1- 二酰胺、 1-23 N-{4-[(8-氨基-6，11-二氢-5!1-苯并嘧啶[5，4-b] [1,4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烧-1, 1- 二酰胺、 1-24 N-{4-[(8，9-二甲氧基-6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4-b] [1,4] 二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烧-1, 1- 二酰胺、 1-25 N-{4-[(8，9-二甲基-5-甲基 -6，11-二氢-5H-苯并嘧啶[5，4-b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烧-1, 1- 二酰胺、 1-26-{4-[(8，9-二甲基-11!1-苯并嘧啶[5，4-b] [1,4] 二氮卓-4-基)氧基]-3- 氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烧-1，1-二酰胺。
8.根据权利要求1~7任一项所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，所述的盐,为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
9.根据权利要求1~8任一项所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的I~8任一项所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物和药学上可接受的载体。
【文档编号】C07D487/04GK103509024SQ201210218159
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月28日 优先权日:2012年6月28日
【发明者】李建其, 王文雅, 周斌, 解鹏, 杜振新, 卢秀莲, 翁志洁, 张庆伟, 黄道伟 申请人:辰欣药业股份有限公司, 上海医药工业研究院