N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药物的合成技术领域，具体而言，涉及一种治疗低钠血症、心力衰 竭药物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][l]苯并氮杂卓-6-甲酰基）苯 基]_2_苯基苯甲醜胺盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] N-[4-(2-甲基-4, 5-二氢-3H-咪唑并[4, 5-d] [1]苯并氮杂卓-6-甲酰基）苯 基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐，商品名为Vaprisol，由AstellasPharma公司生产，是精氨酸 加压素（AVP)Via和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。主要用于血容量正常的低钠血症、 心力衰竭治疗。该药品的注射剂于2005年12月29日获得美国食品药品监督管理局（FDA) 批准上市。
[0003] 其化学结构如下：
[0004]
[0005] 目前，本领域现有的盐酸考尼伐坦的合成路线如下式所示：
[0006] CN105153168A 说明书 2/11 页
[0007] 该路线是日本Yamanouchi制药厂开发的合成路线（专利JP1995505056)。合成 的路线中，第一步氢化反应，反应条件苛刻，操作复杂，不利于工业化生产。最后一步引进咪 唑环，采用了在苯并氮杂卓a位上引入卤素，再与盐酸乙脒发生亲核加成和胺的烃化反应 生成咪唑环，但是，这样就会出现考尼伐坦和副产物4' -[ (2-甲基-5, 6-二氢-4H-噻唑并 [4, 5-d] [1]苯并氮杂卓-6-基）羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺的混合物，该混合物要用硅 胶柱层析分离，得到考尼伐坦，影响产率很大，增加操作的复杂性和工作内容。
[0008] 综上所述，本领域迫切需要开发一种反应条件温和、产率高、操作简便，适合工业 化生产的盐酸考尼伐坦合成方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种反应条件温和、产率高、操作简便，适合工业化生产的盐 酸考尼伐坦合成方法。具体地，本发明提供了治疗低钠血症、心力衰竭药物N-[4_(2-甲 基-4, 5-二氢-3H-咪唑并[4, 5-d] [1]苯并氮杂卓-6-甲酰基）苯基]-2-苯基苯甲酰胺 盐酸盐（中文名盐酸考尼伐坦，又名Vaprisol或者YM087)的合成方法具体内容为：以联 苯-2-酰氯（II)为原料，经过两次酰化、溴化、与甲酰胺环化得到产物。
[0010] 本发明的第一方面，提供了一种盐酸考尼伐坦的制备方法，所述方法包括步骤：
[0011] (4)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式（V)化合物与CH3C(0)NH2以及 HC1反应，得到式（I)化合物：
[0012]
[0013] 在另一优选例中，所述方法包括步骤：
[0014] (4. 1)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式（V)化合物与CH3C(0)NH2反应， 得到目的产物N-[4-(2-甲基-4, 5-二氢-3H-咪唑并[4, 5-d] [1]苯并氮杂卓-6-甲酰基） 苯基]-2-苯基苯甲酰胺；
[0015] (4. 2)用所述N-[4-(2-甲基-4, 5-二氢-3H-咪唑并[4, 5-d] [1]苯并氮杂 卓-6-甲酰基）苯基]-2-苯基苯甲酰胺与盐酸反应，得到式（I)化合物。
[0016] 在另一优选例中，在所述的步骤（4. 1)中，所述的式（V)化合物与CH3C(0)NH2的摩 尔比为1:1-2,优选为1:1. 3-1. 7。
[0017] 在另一优选例中，在所述的步骤（4. 1)中，先用所述的式（V)化合物与引发剂进行 反应，反应完毕后，加入氯胺和CH3C(0)NH2继续反应。
[0018] 在另一优选例中，在所述的步骤（4. 1)中，所述的式（V)化合物与氯胺的摩尔比为 1:1. 5-3. 5,优选为 1:1. 8-2. 2。
[0019] 在另一优选例中，所述的步骤（4)中，所述的引发剂选自下组：1，2-二溴乙烷，溴 代十六烷，溴代环戊烷，碘，或其组合；
[0020] 优选地，所述的反应在选自下组的催化试剂存在下进行：金属镁、丁基锂、三氯化 错，或其组合。
[0021] 在另一优选例中，在所述的步骤（4. 1)中，所述的式（V)化合物与所述的催化试剂 的摩尔比为1:0. 5-2,优选为1:0. 8-1. 2。
[0022] 在另一优选例中，所述的步骤（4. 1)中，所述的溶剂选自下组：无水乙醚，无水丙 酮，无水四氢呋喃，无水异丙醚，DMSO,DMF，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，二氯甲烷，或其组 合；优选无水乙醚，乙腈，或其组合。
[0023] 在另一优选例中，所述的步骤（4. 2)中，所述的溶剂为乙醇。
[0024] 在另一优选例中，在所述的步骤（4)反应结束后，对所述的产物进行重结晶纯化。
[0025] 在另一优选例中，所述的步骤（4)中，所述的重结晶溶剂选自下组：乙酸乙酯、正 戊烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮，或其组合。
[0026] 在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
[0027]
[0028] (3)在惰性溶剂中，用式（IV)化合物与溴代试剂反应，得到式（V)化合物。
[0029] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯，二甲苯，二 氧六环，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烧，氯仿，或其组合；优选为氯仿。
[0030] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的溴代试剂选自下组：液溴、溴化铜、溴 化氢、N-溴代丁二酰亚胺（NBS)、溴化二甲基溴代硫（DMBS)、溴化钠、溴化钾、溴化铵、氯化 溴，或其组合。
[0031] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的反应温度为0~100°C，优选为5~ 5(TC〇
[0032] 在另一优选例中，在所述的步骤（3)中，所述的式（IV)化合物与溴代试剂的摩尔 比为 1:0. 5-2,优选为 1:0. 8-1. 2。
[0033] 在另一优选例中，所述方法包括：
[0034]
[0035] (2. 1)在惰性溶剂中，用式（III)化合物和氯化试剂反应，得到氯化产物4-(2-苯 基-苯甲酰胺基）苯甲酰氯；
[0036]
[0037] (2. 2)在惰性溶剂中，在碱性催化剂存在下，用所述的氯化产物与1_(4_硝基苯甲 酰基）-2, 3, 4, 5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮反应，得到式（IV)化合物。
[0038] 在另一优选例中，在所述步骤（2. 1)和/或（2. 2)中，所述的惰性溶剂选自下组： 甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、三氯乙稀、二苯醚、二氯甲烧、氯仿、苯、四氯化碳、四氢呋喃， 或其组合；优选二氯甲烷、氯仿，或其组合。
[0039] 在另一优选例中，所述的步骤（2. 1)的产物不经过分离，直接用于步骤（2. 2)。
[0040] 在另一优选例中，在所述步骤（2. 1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、草酰氯、 氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，或其组合；优选草酰氯，氯化亚砜，或其组合；和 /或
[0041] 在所述步骤（2. 2)中，所述的碱性催化剂选自下组：三乙胺、乙二胺、三乙醇胺、吗 P林、吡啶、环己胺、乙醇胺、三乙胺，或其组合；优选三乙胺、吡啶，或其组合。
[0042] 在另一优选例中，在所述步骤（2. 1)中，反应温度为-10~40°C，优选为0~5°C。
[0043] 在另一优选例中，在所述步骤（2. 2)中，反应温度为-10~80°C，优选为-5~ 5(TC〇
[0044] 在另一优选例中，在所述的步骤（2. 1)中，所述的式（III)化合物与氯化试剂的摩 尔比为1:10-20,优选为1:12-16。
[0045] 在另一优选例中，在所述的步骤（2.2)中，所使用的1_(4_硝基苯甲酰 基）-2, 3, 4, 5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮与步骤（2. 1)中所使用的式（III)化合物的 摩尔比为1:0. 5-2,优选为1:0. 8-1