专利名称：用铋催化剂制备生育酚的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备母育酚以及生育酚，优选是α-生育酚(TCP)或者其乙酸酯α-生育酚乙酸酯(TCPA)的新方法，该方法通过将含有0至3个甲基的氢醌，优选2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)和2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(TMHQA)，分别与植醇(PH)或者植醇衍生物例如异植醇(IP)或(异)植基化合物在有机溶剂中在存在作为催化剂的三氟甲磺酸铋Bi(OSO2CF3)3的条件下进行反应制备母育酚以及生育酚。本发明的另一个目的是三氟甲磺酸铋作为有机溶剂中的Friedel-Crafts型烷基化反应和闭环反应的催化剂的用途。
已知(全-外消旋)-α-生育酚(或如其在现有技术中最常表示的那样，“d，l-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇(α-生育酚)的非对映异构混合物，其生物学活性最强并且在工业上是维生素E组中最重要的成员。
在下面所选择的文献中描述了许多通过在溶剂或者溶剂体系中和在催化剂或者催化剂体系存在下将TMHQ/TMHQA与IP或PH反应来制备“d，l-α-生育酚”(在下文所综述的文献中被如此称呼)及其乙酸酯的方法。
在Applied Catalysis AGeneral 202(2000)，第117至120页中，用“微胶囊化的”(MC)催化剂，MC-(F3CSO2)2NH和MC-Sc(OSO2CF3)3，由TMHQ和IP开始来合成TCP。不利的是，该MC-催化剂不能循环利用并且在单次使用后即失去了活性。
Journal of Catalysis 182，282-284(1999)中描述了用非均相固体酸催化剂如NafionNR 50(一种四氟乙烯和全氟代磺酰基醚的共聚物)或者Amberlyst15(一种具有SO3H官能团的强酸性阳离子交换树脂)来进行TCP合成。然而，这些催化剂十分昂贵。
在DE-OS 21 60 103以及US 3789086的方法中，为了获得母育酚和生育酚如α-生育酚，在存在作为催化剂的HCl和Fe和/或FeCl2的情况下，将如下式的其中X是氢、烷酰基或芳酰基且R1、R2和R3独立地是氢或甲基的化合物 与如下式的其中Y是-CH2-CH(CH3)-或-CH＝C(CH3)-且A是氢、羟基、醚化羟基或酯化羟基的化合物进行反应。
可以通过例如Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，Vol.A27，VCH Verlagsgesellschaft mbH，D-69451 Weinheim，1996第5版第484至485页中所描述的标准方法将TCP例如转化为其乙酸酯、琥珀酸酯以及其他已知的应用形式。与在氧化条件下不稳定的TCP相比，这些酯更稳定并且更方便处理。
本发明的目的是提供一种使用催化剂和溶剂来制备母育酚和生育酚特别是α-生育酚以及α-生育酚乙酸酯的方法，其中所用催化剂无腐蚀作用或至少腐蚀作用大大降低、无毒性、不污染环境并且可以尽可能选择性地并以高收率催化所需反应。此外，该催化剂在少的催化剂量下应能呈现其催化活性，并且应该易于分离以及可以重复使用多次。
本发明的目的是通过将式II的化合物a) 其中X1、X2和X3彼此独立地是氢或甲基且R2是氢或乙酰基，但附带条件是只有当X1、X2和X3都是甲基时R2才是乙酰基(＝TMHQA)，即，具有0至3个甲基的氢醌或三甲基氢醌乙酸酯即TMHQ(X1＝X2＝X3＝甲基、R2＝氢的式II)、TMHQA(X1＝X2＝X3＝甲基、R2＝乙酰基的式II)、2，3-二甲基氢醌、2，5-二甲基氢醌、2，6-二甲基氢醌、2-甲基氢醌或氢醌，优选TMHQ或TMHQA，与化合物b)反应来实现，化合物b)选自PH(R3＝OH的式IV)、IP(R3＝OH的式III)和下面式III和IV所表示的其中R3＝C2-5-烷酰氧基(C1-4-烷基-C(O)O)、苯甲酰氧基(C6H5(CO)O)、甲烷磺酰氧基(＝甲磺酰氧基；H3C(SO2)O)、苯磺酰氧基(C6H5(SO2)O)或甲苯磺酰氧基(＝甲苯磺酰氧基；H3C-C6H4(SO2)O)的(异)植醇衍生物， 化合物b)优选选自PH、IP和式III和IV所示的R3＝己酰氧基或苯甲酰氧基的(异)植醇衍生物，更优选选自PH和IP，最优选IP，该反应使用以前在此反应中未使用过的、将在下文中具体描述的催化剂，在有机溶剂中进行，从而获得下式I所表示的母育酚、生育酚或α-生育酚乙酸酯，式I中，X1、X2和X3彼此独立地选自氢或甲基，R1是氢或乙酰基，但附带条件是只有当X1、X2和X3都是甲基时R1才是乙酰基。
对于取代基R3而言“C2-5-烷酰氧基”的优选例子是乙酰氧基(H3C(CO)O)、丙酰氧基(H3CCH2(CO)O)和新戊酰氧基((H3C)3(CO)O)。
根据本发明的方法(Friedel-Crafts型烷基化反应后再进行闭环反应)的特征在于反应是在有机溶剂中在作为催化剂的三氟甲磺酸铋存在的条件下进行的。
虽然制备(全-外消旋)-母育酚和(全-外消旋)-生育酚如(全-外消旋)-α-生育酚(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝H的式I)和(全-外消旋)-α-生育酚乙酸酯(X1＝X2＝X3＝甲基、R1＝乙酰基的式I)是优选的，但是本发明并不限于制备该特定的异构形式和可以通过使用作为相应异构形式的起始物料的植醇、异植醇或其衍生物得到其他异构形式。因此，当使用(R，R)-植醇、(R，R，R)-异植醇、(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或相应的(异)植醇衍生物时，将获得例如(RS，R，R)-α-生育酚/(RS，R，R)-α-生育酚乙酸酯。这同样适用于其他母育酚和生育酚的制备。
母育酚或生育酚，优选α-生育酚(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝H的式I)的制备在一方面，本发明涉及通过将含有0至3个甲基的氢醌，优选TMHQ(X1＝X2＝X3＝CH3、R2＝H的式II)，与IP、PH或如上定义的式III和IV所表示的(异)植醇衍生物在有机溶剂中在存在作为催化剂的三氟甲磺酸铋Bi(OSO2CF3)3的条件下进行反应，制备母育酚或生育酚，优选TCP(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝H的式I)的新方法。
α-生育酚乙酸酯(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝乙酰基的式I)的制备在另一方面，本发明涉及由TMHQA(X1＝X2＝X3＝甲基、R2＝乙酰基的式II)和IP、PH或如上定义的式III和IV所表示的(异)植醇衍生物开始，在有机溶剂中在存在作为催化剂的三氟甲磺酸铋Bi(OSO2CF3)3的条件下，来制备TCPA(X1＝X2＝X3＝甲基、R1＝乙酰基的式I)。
如EP 1239045所述，可以例如通过2，3，5-三甲基氢醌-二乙酸酯的选择性水解来获得起始物料TMHQA。(异)植醇化合物以及含0至3个甲基的氢醌可以通过本领域技术人员已知的传统方法来制备。由式IV表示的PH及其衍生物可以以E/Z混合物及纯E或纯Z的形式来使用。优选以E/Z混合物的形式来使用由式IV表示的PH及其衍生物。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，TMHQ(X1＝X2＝X3＝CH3、R2＝H的式II)与PH(R3＝OH的式IV)和/或(R3＝OH的式III)反应，更优选与IP反应，从而得到TCP(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝H的式I)。
催化剂Bi(OSO2CF3)3可以以固态形式、以及溶液形式或悬浮液形式使用。优选将该催化剂溶解或悬浮于溶剂/溶剂体系，反应在该溶剂/溶剂体系中进行。该溶液的浓度并不关键。此外，该催化剂可以耐受痕量的质子溶剂如甲醇、乙醇和水。如果反应是在两相溶剂体系(见下文)中进行的，则该催化剂可以从极性相回收。
根据本发明，对于化合物a)和b)反应从而相应地生成例如TCP或TCPA所适用的溶剂的例子是极性非质子有机溶剂如脂族碳酸酯和环状碳酸酯，特别是碳酸乙二酯、碳酸丙二酯和碳酸1，2-丁二酯；脂族酯和环酯(内酯)、特别是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和γ-丁内酯；脂族酮和环酮，特别是二乙基甲酮、异丁基甲基甲酮、环戊酮和异佛尔酮；及其混合物。特别优选的是碳酸乙二酯和/或碳酸丙二酯。
更优选包含极性和非极性溶剂的两相溶剂体系。
这样的两相溶剂体系中的极性溶剂的例子是上面提到的极性非质子有机溶剂。特别优选环状碳酸酯和内酯，特别是碳酸乙二酯、碳酸丙二酯和γ-丁内酯。最优选环状碳酸酯，特别是碳酸乙二酯和碳酸丙二酯及其混合物。
这样的两相溶剂体系中的非极性溶剂的例子是脂族线性的、脂族支链的或脂族环状的C5-15烃类，特别是线性、支链或环状C5-15烷烃。特别优选线性、支链或环状C6-10烷烃，特别优选己烷、庚烷、辛烷、环己烷和甲基环己烷或其混合物。最优选的非极性溶剂是庚烷。
最优选的两相溶剂体系是碳酸乙二酯和/或碳酸丙二酯和己烷、庚烷或辛烷的混合物，特别是碳酸乙二酯和庚烷的混合物、碳酸丙二酯和辛烷的混合物以及碳酸乙二酯、碳酸丙二酯和庚烷的混合物。
反应混合物中化合物a)与化合物b)的摩尔比通常在约1.15∶1至约3∶1之间变化，优选为约1.25∶1至约2.2∶1，更优选为约1.5∶1至约2∶1。
所用催化剂Bi(OSO2CF3)3的量基于以较低的摩尔量使用的化合物a)或化合物b)的量。通常，Bi(OSO2CF3)3对化合物a)或b)的量的相对量为约0.025至约0.1mol％，优选为约0.035至约0.09mol％，更优选为约0.05至约0.08mol％。这样的Bi(OSO2CF3)3催化剂量足以获得所需产品的高收率。在本文中，表述“Bi(OSO2CF3)3的量”应理解为是指存在的纯三氟甲磺酸铋的重量，即便该催化剂可能是不纯的和/或是溶剂加合物形式。
所用极性溶剂的量基于1mmol化合物b)通常为约0.5ml至约2.0ml，优选为约0.6ml至约1.75ml，更优选为约0.8ml至约1.6ml。
在两相溶剂体系中，极性溶剂的量与非极性溶剂的量的体积比通常在约5∶1至约1∶10之间变化，优选为约3∶1至约1∶5，更优选为约2∶1至约1∶1.25。
已发现，在两相溶剂体系中所用的环状碳酸酯可以循环利用多次。
反应通常在约80℃至约160℃，优选为约90℃至约150℃，更优选约100℃至约145℃的温度下进行。
进行反应的压力并不关键，但是反应通常在大气压力下进行。
此外，本方法通常是在惰性气氛下进行的，优选是在氮气或氩气下进行的。
实际反应通常持续约0.5至6个小时，优选约0.75至3小时，特别是约1至2小时。
根据本发明的方法可以间歇方式或者连续方式，并且通常可选地以十分简单的方式进行，例如(1)将化合物b)(以其本身或溶解在上述非极性溶剂(如果反应是在两相溶剂体系中进行的)中的形式，优选以其本身的形式)分份或连续添加至Bi(OSO2CF3)3、化合物a)和极性溶剂/两相溶剂体系的混合物中。
也可以将Bi(OSO2CF3)3和化合物a)(各自溶解或悬浮于极性溶剂中)的混合物分份或连续地添加至化合物b)或至溶解或悬浮于极性溶剂中的化合物a)和化合物b)的混合物中。这可以如下方式进行(2)将各自溶解或悬浮于极性溶剂中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物分份或连续地添加至化合物b)(以其本身形式或如果反应在两相溶剂体系中进行则以溶解于非极性溶剂的形式)。
如果反应是在化合物a)过量的条件下进行的(见上文)，则还有另外两种可能(3)向化合物b)(如果反应最终只在极性溶剂中进行则以其本身的形式，如果反应最终在两相溶剂体系中进行则以溶解于非极性溶剂的形式(见上文))和基本等摩尔量的溶解或悬浮于极性溶剂中的化合物a)的混合物中，添加各自溶解或悬浮于极性溶剂中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物。这里所添加的化合物a)的量是比化合物b)的用量明显过量的化合物a)的量。
(4)向化合物b)(如果反应最终只在极性溶剂中进行则以其本身的形式，如果反应最终在两相溶剂体系中进行则以溶解于非极性溶剂的形式(见上文))和溶解或悬浮于极性溶剂中的化合物a)(化合物a)的量是比化合物b)的用量明显过量的化合物a)的量)的混合物中，添加各自溶解或悬浮于极性溶剂中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物。相对于化合物b)的用量，这里所添加的化合物a)的量基本上是等摩尔量的。
此外，如果反应在两相溶剂体系中进行，则还可以将化合物a)(溶解或悬浮于极性溶剂中)或Bi(OSO2CF3)3和化合物a)(各自溶解或悬浮于极性溶剂中)的混合物，分份或连续地添加至溶解于非极性溶剂中的化合物b)和各自溶解或悬浮于极性溶剂中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中。
(5)向溶解于非极性溶剂中的化合物b)和各自溶解或悬浮于极性溶剂中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物(其中化合物a)的量是比化合物b)的用量明显过量的化合物a)的量)中，添加化合物a)在极性溶剂中的溶液或悬浮液。相对于化合物b)的用量，这里所添加的化合物a)的量基本上是等摩尔量的。
(6)向溶解于非极性溶剂中的化合物b)和各自溶解或悬浮于极性溶剂中的Bi(OSO2CF3)3和基本上等摩尔量的化合物a)的混合物中，添加化合物a)在极性溶剂中的溶液或悬浮液。这里所添加的化合物a)的量是比化合物b)的用量明显过量的化合物a)的量。
(7)向溶解于非极性溶剂中的化合物b)和各自溶解或悬浮于极性溶剂中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物(其中此混合物中Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的量低于其用在反应中的总量)中，添加更多量的各自溶解或悬浮于极性溶剂中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)。优选地，反应开始所用的包含Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的极性溶液和所添加的包含Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的极性溶液具有相同的浓度。
优选方法(1)和(4)，最优选方法(1)。
将一种组分添加到其他组分中的速率并不关键。被添加组分适宜地是在约20至约90分钟，优选约25至约75分钟，更优选约30至约60分钟的时间段内被连续添加的，其并不依赖于该方法进行的规模。
如果化合物b)是溶解于如上所述的非极性溶剂中的，则所得的溶液中的化合物b)的浓度基于溶液的总重量适宜地为约5至约35重量％，优选为约10至约30重量％，更优选为约15至约25重量％。
(在各种情况下)基于溶液的总重量，溶解或悬浮于极性溶剂(含有或不含有Bi(OSO2CF3)3中的化合物a)的浓度通常为约5至约25重量％，优选为约5至约20重量％，更优选为约10至约17重量％。
在完成化合物b)(在非极性溶剂中)或在极性溶液中的化合物a)或极性溶剂中的Bi(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物的添加以及适当的后续反应时间之后，可以通过有机化学中常用的过程来进行产物的分离及其纯化，如果需要的话。
本发明提供TCP的具有例如高选择性和高收率的制备方法。
在根据本发明的方法中使用所述催化剂的其他优点是避免了腐蚀作用、避免了含有氯化副产品的废水污染、可以容易地将生成的母育酚和生育酚如(全-外消旋)-TCP从反应后的混合物中分离出来。
制备α-生育酚及其酯的制剂的方法可以用本领域技术人员已知的任何方法，例如WO 96/01103、WO98/15195和US 6030645中所公开的方法，将由本发明的方法所得的TCP或根据标准方法由其所得的酯进行进一步的配制。
Bi(OSO2CF3)3作为有机溶剂中的Friedel-Crafts型烷基化反应和闭环反应中的催化剂的用途本发明的另一个目的是三氟甲磺酸铋Bi(OSO2CF3)3作为有机溶剂中的Friedel-Crafts型烷基化反应和/或闭环反应中的催化剂的用途。
Friedel-Crafts型烷基化反应和闭环反应对于本领域技术人员来说是己知的。在例如Jerry March，Advanced Organic Chemistry第三版，John Wiley&Sons，New York 1985，第479-484和730-732页以及F.A.Carey，R.J.Sundberg，Organische Chemie，VCH Verlag，Weinheim，1995，第1329-1333页中公开了上述反应的例子。
下面的实施例更详细地描述了本发明，但并不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例一般性说明TMHQ(98％，Fluka，Buchs)不经进一步纯化而直接使用。用Metrohm 665 Dosimat添加IP(96.3％，Teranol，Lalden)。将植基乙酸酯(98％，E/Z＝2.5/1)和植基苯甲酸酯(96％，E/Z＝2.4/1)溶解于庚烷中并用滴液漏斗添加。用气相色谱(GC)对粗产物进行分析。
如S.Repichet在Tetrahedron Letters，2002，43，993-995中所述，由Bi2O3合成Bi(OSO2CF3)3。根据Karl Fischer的元素分析，测定出所用的催化剂包含6.37％的水和1.25％的乙醇。
基于所用IP的量并以纯催化剂为基准来计算催化剂的量。
所有反应都是在氩气下进行的。
实施例A在极性有机溶剂中的(全-外消旋)-TCP的制备在配有机械搅拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四颈烧瓶中，将5.04g(33mmol)TMHQ和给定量的溶剂(γ-丁内酯或二乙基甲酮)与Bi(OSO2CF3)3(见表1)在氩气氛下加热至回流温度(油浴140至150℃)。以0.6ml/分钟的速度添加11.9ml(33mmol)IP。添加完IP后，将反应混合物在回流下加热30至60分钟。将该反应混合物冷却并在减压下蒸发。得到粘性油状物。(全-外消旋)-TCP的收率见表1。
实施例B在环状碳酸酯中的(全-外消旋)-TCP的制备在配有机械搅拌器、分水器和回流冷凝器的四颈烧瓶中，将49.5mmol TMHQ、0.036mmol Bi(OSO2CF3)3和给定量的环状碳酸酯(其量和类型见表1)在氩气氛下加热至103-105℃(油浴145℃)。以0.6ml/分钟的速度在20分钟内添加11.9ml(33mmol)IP。添加完IP后，将反应混合物再加热30至60分钟。将该反应混合物冷却至80℃，向碳酸酯相添加50ml庚烷。将混合物再搅拌10分钟，各相得到分离。在减压下蒸发庚烷相。得到粘性油状物。(全-外消旋)-TCP的收率见表1。
表1在选定的极性溶剂中，TMHQ与IP反应而生成(全-外消旋)-TCP。对于所有情况，Bi(OSO2CF3)3的量和收率是基于IP的，TMHQ与IP的摩尔比为1比1。从表2可以看出，在两相溶剂体系中获得了最佳收率。
实施例C在两相溶剂体系中制备(全-外消旋)-TCP在配有机械搅拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四颈烧瓶中，将7.53g(50mmol)TMHQ和给定量的Bi(OSO2CF3)3与两相溶剂体系(其量见表2)在氩气氛下加热至回流(油浴140℃)。以0.6ml/分钟的速度添加11.9ml(33mmol)IP。添加完异植醇后，收集到约0.9ml水。在约20分钟内蒸馏掉庚烷。然后将反应混合物在125至130℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却至80℃。向碳酸酯相添加50ml庚烷。将反应混合物在50℃下再搅拌10分钟，将庚烷层分离出来并在减压下蒸发。得到粘性油状物。(全-外消旋)-TCP的收率见表2。
碳酸酯相可以重复使用。
实施例D组分添加的不同次序在配有机械搅拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四颈烧瓶中，将7.53g(50mmol)TMHQ、11.9ml(33mmol)IP和50ml的庚烷在氩气氛下加热至103-105℃。将溶解于30g碳酸丙二酯的0.0366mmolBi(OSO2CF3)3在2小时内加入。在反应期间，水被不断地除掉。然后将反应混合物在103℃下加热60分钟。将该反应混合物冷却至80℃，分离各相并在减压下浓缩庚烷相。得到粘性油状物。(全-外消旋)-TCP的收率基于IP为92.5％。
表2Bi(OSO2CF3)3的量对两相溶剂体系中TMHQ与IP生成(全-外消旋)-TCP的反应的影响。Bi(OSO2CF3)3的量和收率基于IP，TMHQ与IP的摩尔比在碳酸乙二酯/庚烷的情况下为1.5比1，在其他情况下为1比1。1)反应时间＝360分钟(在其他情况下为30分钟)
实施例E在两相溶剂体系中合成(全-外消旋)-TCPA在配有机械搅拌器、温度计、分水器和回流冷凝器的200ml四颈烧瓶中，加入9.7g(49.5mmol)TMHQA、40g碳酸乙二酯、给定量的催化剂Bi(OSO2CF3)3(见表3)和50ml庚烷。在氩气氛下加热反应混合物至回流(油浴140至145℃)。当庚烷(沸点99.4℃)回流时，以0.595ml/分钟的速度逐滴添加11.9ml(33mmol)IP。蒸馏庚烷以除去反应中形成的水，将所得的混合物在120℃下加热30分钟。冷却反应混合物至80℃，添加50ml庚烷，将所得混合物在50℃下在搅拌10分钟。各相分离之后，在减压下蒸发庚烷层，压力开始为95mbar并在1小时内连续地降至10mbar。得到粘性油状物并用GC对其进行分析。结果总结于表3中。
表3在整个过程中作为催化剂的Bi(OSO2CF3)3存在的条件下，IP与TMHQA反应生成(全-外消旋)-TCPA。收率基于IP。
2)“植二烯”是从化合物b)所得的副产物，其定义为GC中检测到的保留时间tR为6.7至8.5分钟的化合物的总和。
实施例F在两相溶剂体系中由TMHQ和E/Z-植基乙酸酯开始来制备(全-外消旋)-TCP在配有机械搅拌器和回流冷凝器的50ml四颈烧瓶中，将1.14g(7.5mmol)TMHQ、4.1mg(0.1mol％)Bi(OSO2CF3)3、6g碳酸乙二酯和5ml庚烷在氩气氛下加热至回流(油浴145℃，搅拌速度300转每分钟)。将1.7g(4.92mmol)E/Z(全-外消旋)-植基乙酸酯溶解于5ml庚烷中，并在50分钟内用滴液漏斗添加。用2ml庚烷洗涤滴液漏斗。在约10分钟内蒸馏掉庚烷。然后将反应混合物在125至130℃下加热2小时15分钟。将反应混合物冷却至80℃，并向其中添加10ml庚烷。在50℃下将反应混合物再搅拌10分钟。分离庚烷层，并在减压下对其进行蒸发，压力开始为100mbar并在1小时内连续地降至10mbar。收率1.79g(全-外消旋)-TCP(粘性油状物)，基于植基乙酸酯为84.5％。
实施例G在两相溶剂体系中由TMHQ和E/Z-植基苯甲酸酯开始来制备(全-外消旋)-TCP在配有机械搅拌器和回流冷凝器的50ml四颈烧瓶中，将0.95g(6.2mmol)TMHQ、3.4mg(0.1mol％)Bi(OSO2CF3)3、5g碳酸乙二酯和5ml庚烷在氩气氛下加热至回流(油浴145℃，搅拌速度300转每分钟)。将1.72g(4.12mmol)E/Z(全-外消旋)-植基苯甲酸酯溶解于5ml庚烷中，并在50分钟内用滴液漏斗添加。用2ml庚烷洗涤滴液漏斗。在约10分钟内蒸馏掉庚烷。然后将反应混合物在125至130℃下加热2小时15分钟。将反应混合物冷却至80℃，并向其中添加10ml庚烷。在50℃下将反应混合物再搅拌10分钟。分离庚烷层，并在减压下对其进行蒸发，压力开始为100mbar并在1小时内连续地降至10mbar。收率1.75g(全-外消旋)-TCP(粘性油状物)，基于植基苯甲酸酯为98.6％。
权利要求
1.通过式II的化合物a)，其中X1、X2和X3彼此独立地是氢或甲基，R2是氢或乙酰基，附带条件是只有当X1、X2和X3都是甲基时R2才是乙酰基， 与选自植醇、异植醇和下式III和IV所表示的其中R3＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的(异)植醇衍生物的化合物b)进行催化反应， 制备下式I的化合物的方法，其中X1、X2和X3彼此独立地是氢或甲基，R1是氢或乙酰基，但附带条件是只有当X1、X2和X3都是甲基时R1才是乙酰基， 其特征在于，所述反应是在有机溶剂中在作为催化剂的三氟甲磺酸铋Bi(OSO2CF3)3存在的条件下进行的。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述C2-5-烷酰氧基选自乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。
3.如权利要求1所述的方法，其中2，3，5-三甲基氢醌(X1＝X2＝X3＝CH3、R2＝H的式II)或其乙酸酯(X1＝X2＝X3＝CH3、R2＝乙酰基的式II)与选自植醇、异植醇和所述式III和IV所表示的其中R3＝乙酰氧基或苯甲酰氧基的(异)植醇衍生物的化合物b)反应，从而得到α-生育酚(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝H的式I)或α-生育酚乙酸酯(X1＝X2＝X3＝CH3、R1＝乙酰基的式I)。
4.如权利要求1所述的方法，其中2，3，5-三甲基氢醌或2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(化合物a))与植醇和/或异植醇反应，优选与异植醇反应，从而得到α-生育酚或α-生育酚乙酸酯。
5.如上述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述有机溶剂是选自脂族碳酸酯和环状碳酸酯、脂族酯和环酯、脂族酮和环酮及其混合物的极性溶剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂是碳酸乙二酯和/或碳酸丙二酯。
7.如权利要求1至4所述的方法，其中所述有机溶剂是极性溶剂和非极性溶剂的两相溶剂体系，所述极性溶剂至少是环状碳酸酯，所述非极性溶剂至少是脂族线性的、脂族支链的或脂族环状的C5-15烃类，优选线性、支链或环状C5-15烷烃。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述极性溶剂是碳酸乙二酯或碳酸丙二酯或其混合物，所述非极性溶剂是己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷或其混合物，优选庚烷。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述两相溶剂体系中的极性溶剂与非极性溶剂的体积比为约5∶1至约1∶10，优选为约3∶1至约1∶5，特别为约2∶1至约1∶1.25。
10.如权利要求5至9所述的方法，其中对于每mmol化合物b)使用约0.5ml至约2.0ml，优选约0.6ml至约1.75ml，更优选约0.8ml至约1.6ml的极性有机溶剂。
11.如上述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述催化剂Bi(OSO2CF3)3与化合物a)或b)中用量较少的一种的相对量为约0.025mol％至约0.1mol％，优选为约0.035mol％至约0.09mol％，更优选为约0.05mol％至约0.08mol％。
12.如上述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述反应混合物中存在的化合物a)与化合物b)的摩尔比为约1.15∶1至约3∶1，优选为约1.25∶1至约2.2∶1，更优选为约1.5∶1至约2∶1。
13.如权利要求5至12所述的方法，其中所述化合物b)是以其本身或在溶液中的形式分份或连续地添加至Bi(OSO2CF3)3、化合物a)和极性溶剂/两相溶剂体系的混合物中的。
14.如上述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述反应在约80℃至约160℃，优选约90℃至约150℃，特别为约100℃至约145℃的温度下进行。
15.制备α-生育酚和α-生育酚乙酸酯的制剂的方法，其中使用由如上述权利要求中一项或多项所述的方法得到的α-生育酚及其乙酸酯。
16.Bi(OSO2CF3)3作为有机溶剂中的Friedel-Crafts型烷基化反应和/或闭环反应中的催化剂的用途。
全文摘要
本发明涉及一种制备母育酚以及生育酚，特别是α－生育酚或其乙酸酯α－生育酚乙酸酯的新方法，该方法通过将含有0至3个甲基的氢醌，特别是2，3，5－三甲基氢醌或2，3，6－三甲基氢醌－1－乙酸酯，分别与异植醇、植醇或(异)植醇衍生物最优选异植醇，在有机溶剂或两相溶剂体系中在存在作为催化剂的三氟甲磺酸铋Bi(OSO
文档编号B01J23/887GK1816539SQ200480019298
公开日2006年8月9日 申请日期2004年6月29日 优先权日2003年7月8日
发明者维尔纳·邦拉蒂, 莉萨·吉拉蒂 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司