用于治疗癌症、自身免疫性炎症和cns紊乱的二氟二氧戊环-氨基-苯并咪唑激酶抑制剂的制作方法
【专利说明】用于治疗癌症、自身免疫性炎症和CNS紊乱的二氟二氧戊 环-氨基-苯并咪唑激酶抑制剂
[0001] 发明背景
[0002] 酪蛋白激酶1(CK1)是高度相关的组成性活性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族 (Christenson(克里斯滕松）E，De Maggio AJ 和 Hockstra MF. (1997). Recent Results Cancer Res.(《癌症研宄最新结果》）143, 263-274. ;Gross (格罗斯）SD和Anderson (安德 森）RA. (1998) .Cell Signal (《细胞信号》）10,699-711)。
[0003] CK1在真核生物中普遍表达。哺乳动物家族成员包括至少7种哺乳动物的CK1同工 型（a、|3、yl、y2、y3、8 和 e)和它们的不同剪接变体。（Fish KJ, Cegielska A, Getman ME, Landes GM和 Virshup DM. (1995). J. Biol. Chem.(《生物化学杂志》）270, 14875-14883.; Graves PR, Haas DW，Hagedorn CH，De Paoli-Roach AA和Roach PJ. (1993). J. Biol. Chem. (《生物化学杂志》）268, 6394-6401. ;Rowles J, Slaughter C，Moomaw C, Hsu J 和 Cobb MH. (1991). Proc. Natl. Acad. Sci. USA(《美国科学院院报》)88, 9548-9552. ;Zhai L, Graves PR, Robinson LC，Italiano M，Culbertson MR, Rowles J，Cobb MH，De Paoli-Roach AA 和 Roach PJ. (1995). J. Biol. Chem.(《生物化学杂志》）270, 12717-12724)。
[0004] 这些同工型在它们的蛋白激酶结构域之间具有高度相似性。例如CK1 S和CK1 e 在这个区域是98%相同的（卩丨8111(]"，〇6816181^六，661：1]^11]\^，1^11(168 6]\1和￥；^811即 DM. (1995). J. Biol. Chem.(《生物化学杂志》）270, 14875-14883. ;Graves PR, Haas DW，Hagedorn CH，De Paoli-Roach AA 和 Roach PJ. (1993). J. Biol. Chem.(《生物化学杂 志》)268, 6394-6401)，但是在C端非催化结构域的存在、长度和一级结构方面显示相当大的 变化（Christenson E，De Maggio AJ和Hockstra MF. (1997). Recent Results Cancer Res. (《癌症研宄最新结果》）143,263-274)。这些可变的C端结构域负责不同同工型的底物特 异性（Cegielska(思吉尔斯卡）A，Gietzen KF，Rivers (里弗斯）A 和 Virshup DM. (1998). J. Biol. Chem.(《生物化学杂志》）273,1357-1364. ;Graves (格拉夫）PR 和 Roach (罗奇） PJ. (1995). J. Bio. Chem.(《生物化学杂志》)270,21689-21694.)并且涉及调节与其它蛋白、 和/或亚细胞结构的相互作用。
[0005] 自身磷酸化，（Cegielska(思吉尔斯卡）A, Gietzen KF, Rivers (里弗斯）A和 Virshup DM. (1998). J. Biol. Chem.(《生物化学杂志》）273, 1357-1364;并且就 CK1S 来说 可能二聚化，Longenecker (朗格内克）KL, Roach (罗奇）PJ 和 Hurley (赫尔利）了0.(1998). Acta Crystallogr.D. Biol. Crystallogr.(结晶学报，D 辑，生物结晶学）54,473-475)，是 另外的机制，所述机制调节CK1活性、特异性、以及亚细胞定位。已知的CK1家族的底物的 列表仍然在增加，到目前为止包括细胞骨架蛋白，诸如血影蛋白、肌钙蛋白、肌球蛋白和tau 蛋白（Simkowski KW 和 Tao M. (1980) J. Biol. Chem.(《生物化学杂志》）255,6456-6461 ; Singh TJ，Akatsuka A, Blake KR 和 Huang KP. (1983) .Arch. Biochem.Biophys.(《生物化 学和生理学卷宗》）220, 615-622. ;Singh (辛格）TJ，Grunke-Iqbal (格鲁克-伊克巴尔）I 和Iqbal (伊克巴尔）K. (1995). J.Neurochem.(《神经化学杂志》）64, 1420-1423 ;及诸如 RNA 聚合酶 I 和 II 的转录组分、SV40T 抗原及 CREM Dahmus ME. (1981). J. Biol. Chem.(《生 物化学杂志》）256, 11239-11243. ;de Groot (德格鲁特）RP, den Hertog J，Vandenhee (范 登海德）de JR，Grois J和Sassone-Corsi P.(1993).EMB0 J (《欧洲分子生物学学会杂 志》），12, 3903-3911. ; Glisser FA, Scheidtmann KH, Tuazon(图阿松）PT, Traugh JA 和 Walter (沃尔特）G. (1988) .Virology (《病毒学》）165, 13-22)〇
[0006] CK1同工型可以以许多方式影响肿瘤的发育。它们通过定向位点磷酸化作用调整 p53和Mdm2功能的能力、它们在中心体和纺锤体调节中的功能、在Wnt信号转导中CK1同工 型的相反作用以及它们参与阻碍细胞凋亡证明CK1家族成员在多个层面上对于增生性疾 病的潜在作用。不同的同工型似乎在特定肿瘤类型的发育和进展中起重要作用。因此，靶 向CK1用于药物开发的兴趣在近5年内已有增加。酪蛋白激酶1(CK1)家族在不同信号转 导途径中的作用与癌症发育有关联（Uwe Knippschild等人，Onkologie (《肿瘤学》）2005; 28:508-514)。关于与酪蛋白激酶1(CK1)家族有联系的特定疾病的进一步信息已经公开 于：Uwe Knippschild 等人，Cellular Signalling(《细胞信号转导》）17(2005)675 - 689。
[0007] Wnt和Hedgehog途径涉及调节干细胞同一,性和许多肿瘤类型的起始和维持。这些 途径的调节异常在癌症干细胞维持中起重要作用。酪蛋白激酶le和1S是Wnt和Hh途 径中的主要正调控因子。因此，酪蛋白激酶le和1S的选择性抑制抑制了癌症干细胞的 增殖和自我更新。
[0008] 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的酪蛋白激酶I家族的多个成员能对Wnt和Hedgehog 途径的单独调节元件有正面或负面的影响。对这些作用进行了综述，包括关于酪蛋白激 酶1(CK1)磷酸化和LRP6的激活、Ci的CKI磷酸化及Ci-Slimb/0 -TrCP结合的调控 的最近结果（"CKI，不止一个：在Wnt和Hedgehog信号转导中酪蛋白激酶I家族成员 (CKI, There's more than one:casein kinase I family members in Wnt and Hedgehog signaling) "Price(普赖斯）MA,Genes&Dev.(《基因和发育》）2006. 20:399-410)。Wnt 和 Hh信号转导途径两者在许多发育模式形成事件中都是重要的。
[0009] 阿尔茨海默病是与年龄相关的疾病，其特征在某种程度上为微管相关蛋白质tau 的丝状凝集体形成的细胞内病变的出现。异常的tau蛋白磷酸化伴随tau蛋白聚集并且被 认为是这种疾病中的上游病理事件。在阿尔茨海默病中tau蛋白过度磷酸化中牵涉的酶 类包括酪蛋白激酶1家族的成员。（Kannanayakal, TJ等人Nuerosci Lett.(《神经科学通 讯》）2008 ;432 (2) :141-5.)
[0010] 昼夜节律时钟将我们睡眠和活动的日循环与外界环境相联系。所述时钟的失调牵 涉许多人类疾病，包括抑郁症、季节性情感障碍和代谢失调。酪蛋白激酶1 e (CKI e )和酪 蛋白激酶1 S (CKI S)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其是彼此密切相关并且作为关键的时钟 调节子。通过在CK1S和CKle中的突变显著改变昼夜节律周期证实这点。因此，CK1的 抑制剂在治疗昼夜节律紊乱中具有效用。（Walten(沃尔顿），K.M.等人JPET (药理学与实 验治疗学杂志）330:430-439, 2009.)
[0011] 若干出版物描述了酪蛋白激酶抑制剂：Wager Travis等人Abstracts of Papers (《论文摘要》），238th ACS National Meeting (第238届美国化学会会议），华盛 顿，哥伦比亚特区，美国），8 月 16-20,2009;0umata Nassima 等人 Journal of Medicinal Chemistry (《药物化学杂志》）第51卷第17期刊第5229至5242页2008年杂志；Mashhoon N?等人 J Biol Chem(《生物化学杂志》）200 ;275 (26) :20052-60 ;Pfeifer C.等人 T Med Chem.(《牛物化学杂志》）2009Dec 10 ;52 (23) : 7618-30。
[0012] 此外，公开了若干关于CK1 S和/或e抑制剂的专利申请：US 2010/0179154 A1 ; US 2004/0110808 A1 ；US 2008/0027124 A1 ；US 2009/0099237 Al〇
[0013] 若干专利和专利申请描述了某些特异的具有药理活性的酰基-氨基-苯并咪唑： EP 1 388 341 A1 和 US 2004/0110808 A1;US 7,132,438 B2;WO 2007/064932 A2;DE 27 54 930 A1 ;US 2003/0144286。
[0014] 发明简述
[0015] 在一个方面中，本发明提供具有化学式（I)的化合物，和在另外的实施方案中具 有化学式（la)的化合物，以及它们对应的生理学上功能性的衍生物或盐，其中基团A、X、L、 和Y本文下面进一步详细描述。
【主权项】
1.具有通式（I)的化合物或其生理学上功能性的衍生物、溶剂化物或盐，
R独立地选自下组，所述组包括H、卤素、Cp6-烷基、Cp6-卤代烷基、CV6-卤代烷氧基、 0!1、(：1_6-烷氧基、-5-1?"'、-5〇-1?"'、硝基、-^"）2、-順〇?"'）、-順(：0〇?"'）、-〇)順 2、-〇)順(1?" '）、-CO(R"'）、-COH、-COO(R"'）、-C00H、-S02NH 2、-S02NH(R"'）、-S02(R"'）、以及-NH-SO2 (R"'）， 其中在所述基团R是CV6-烷基、Cp6-卤代烷基、Cp6-卤代烷氧基、或Cp 6-烷氧基的情 况中，所述基团R可以被独立地选自下组的一个或多个取代基R"取代，所述组包括H、卤素、 0H、硝基、-NH 2、-N(Cu-烷基）2、-NH((V6-烷基）、-NHCO ((V6-烷基）、-C0NH2、-CONH(Cu-烷 基）、-CO ((V6-烷基）、-C0H、-COO ((V6-烷基）、-C00H、以及-CN， 并且其中R"'独立地选自下组，所述组包括HXp6-烷基、Cp6-卤代烷基、芳基、杂芳基、 环烷基以及杂环基； #独立地选自下组，所述组包括H、烷基、卤代烷基、0H、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、_ SCHT"、-NH2、-N (R"') 2、-NH (R"'）、-NHCO (R"'）、-CONH2、-CONH (R"'）、-CO (R"'）、-C0H、-COO (R"'）、-CO 0H、-S02NH2、-S02NH(R"'）、-S02(R"'）、以及-NH-SO 2(R"'），其中 R"' 是如以上所定义， 其中在所述基团Rn是烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基的情况中，所述 基团R n可以被一个或多个如以上所定义的取代基R"'取代； A 独立地选自 *-N (Ra) C0-、*-C0N (Ra) -、*-S02N (Ra)-、以及 *-N (Ra) -S02-， 其中Ra选自H和C i_4-烷基， 并且其中*特指与X附接的点； X独立地选自下组，所述组包括芳基、环烷基、芳烷基、杂环基以及杂芳