专利名称：磺胺化合物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药组合物，特别是作为下尿路症状治疗用医药组合物的有效成分而 有用的磺胺化合物或其盐。
背景技术：
作为引起下尿路症状的疾病之一的膀胱过度活动症，为无论是否失禁均主诉 有尿意迫切感的疾病，通常伴随尿频及夜间尿频(Neurourology And Urodynamics，21， 167-178(2002))。目前其治疗主要使用抗胆碱药，显示出了一定的治疗效果。但是，另一方 面已知发现了口渴、便秘、视力模糊的副作用，此外也报告了因有尿闭的危险性而不便用于 前列腺肥大患者和高龄患者。此外，已知也存在在抗胆碱药物治疗中未显示有效性的患者。 就以上原因，人们非常期待开发对膀胱过度活动症有新治疗机制的药剂。已知前列腺素E2(PGE2)是作为花生四烯酸的前体的生物体内活性物质，通过作为 G蛋白耦联型受体的EP1、EP2、EP3及EP4的4种亚型来参与生物体的机能调节。已知PGE2的膀胱内注入对人体会引起强烈的尿意迫切感和膀胱容量的减少 (Urological Research，18 (5)，349-352 (1990))，PGE2的膀胱内注入可以减少大鼠的膀胱 容量(The Journal of Urology，153 (6)，2034-2038 (1995))，这显示 PGE2 具有影响下尿路 机能的可能性。近年来，有报告显示对脊髓损伤模型大鼠给予EPl受体拮抗剂能有效改善 排尿机能(日本泌尿系统科学会杂志，2001年2月，第92卷，第2号，304页)，尿道狭窄模 型小鼠的排尿机能异常在进行EPl受体敲除后而消失，且PGE2的膀胱内注入可以引起排尿 机能异常的亢进(专利文献1)，因此，可以认为EPl受体拮抗剂作为下尿路症状的的治疗药 物是有效的。除此之外，从EPl受体拮抗剂的作用机制来看，不仅可以期待避免抗胆碱药特有 的副作用，对在抗胆碱药治疗中未显示出有效性的患者也可以期待效果。此外，还可以期待 本剂通过作用于感觉神经而出现强烈自觉症状的改善效果。此外，有报告称在不降低脊髓 损伤大鼠的排尿效率的情况下显示出了病态改善效果(第89届日本泌尿系统科学学会总 会(神戸，2001年)予稿集，MP-305)，故可以期待对前立腺肥大症患者和高龄患者也可安 全给药。此夕卜，现已周知PGE2产生于伴有炎症和组织障碍的部位，在增强炎症反应的同时， 也参与了疼痛 发热。近年来已知EPl受体拮抗剂对炎症性疼痛(Anesthesiology，97 (5)， 1254-1262(2002))、术后疼痛(Anesthesia And Analgesia，95 (6)，1708-1712 (2002))、 神经性疼痛(Anesthesia And Analgesia, 93 (4), 1012-1017 (2001))的各种疼痛模型动 物都显示了有效性，此外对盐酸诱发的内脏痛给予EPl受体拮抗剂的临床效果也有报告 (Gastroenterology, 124(1)，18-25 (2003))。从以上来看，可以认为EPl受体拮抗剂可以作 为各种疼痛的治疗药而有效。此外，已知EPl受体拮抗剂对大肠粘膜异常腺窝及肠内息肉的形成有抑制作用 (专利文献2)，可以认为EPl受体拮抗剂也可作为大肠癌、膀胱癌、前列腺癌等的治疗药物而有效。作为具有EPl受体拮抗作用的磺胺化合物，例如，报告有化学化学式(A)、(B)、 (C)、(D)所示的化合物(分别为专利文献3、4、5、6)。[化学式1]
权利要求
1.式(I)化合物或其盐，
2.权利要求1的化合物或其盐，其中，L为亚甲基。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中，A为卤素取代的苯基，甲基取代的呋喃基，甲基取 代的噻唑基，2-吡啶基或3-吡啶基。
4.权利要求3的化合物或其盐，其中，X为-CO2H或-CO-NH-SO2-Rci。
5.权利要求4的化合物或其盐，其中，R3为2-氟丙基、2-氟丁基或3-氟-2-甲基丙基。
6.权利要求5的化合物或其盐，其中，B为噻吩亚基、吡啶亚基、嘧啶亚基，或可被选自 甲基、F及甲氧基的1个基团取代的亚苯基。
7.权利要求1的化合物或其盐，其选自4-[ (2- {[ (2S) -2-氟丙基](吡啶-2-基磺酰基)氨基} -4，5- 二甲基苯氧基)甲基] 安息香酸、4-[ (2- {[ (2R) -2-氟丙基](吡啶-2-基磺酰基)氨基} _4，5- 二甲基苯氧基)甲基] 安息香酸、4- {[ (6- {[ (2R) -2-氟丙基](吡啶-2-基磺酰基)氨基} _2，3- 二氢-IH-茚_5_基) 氧]甲基}安息香酸、4- [ (5-氯-2- {[ (2S) -2-氟丙基](吡啶-2-基磺酰基)氨基} -4-甲基苯氧基)甲基] 安息香酸、4- [ (5-氯-2- {[ (2R) -2-氟丙基](吡啶-2-基磺酰基)氨基} ~4~甲基苯氧基)甲基] 安息香酸、4- [ (2- {[ (2R) -3-氟-2-甲基丙基](吡啶-2-基磺酰基)氨基} _4，5- 二甲基苯氧基) 甲基]安息香酸、4- [ (2- {[ (2S) -3-氟-2-甲基丙基](吡啶-2-基磺酰基)氨基} _4，5- 二甲基苯氧基) 甲基]安息香酸、4- {[ (6- {[ (2R) -2-氟丁基](吡啶-2-基磺酰基)氨基} -2，3- 二氢-IH-茚_5_基)氧]甲基}安息香酸、4- {[ (6- {[ (2S) -2-氟丁基](吡啶-2-基磺酰基)氨基} _2，3- 二氢-IH-茚_5_基) 氧]甲基}安息香酸、4- [ (5-氯-2- {[ (2R) -2-氟丙基](吡啶-3-基磺酰基)氨基} ~4~甲基苯氧基)甲基] 安息香酸、4- [ (5-氯-2- {[ (2S) -2-氟丙基](吡啶-3-基磺酰基)氨基} -4-甲基苯氧基)甲基] 安息香酸、4-[ (2- {[ (2S) -2-氟丙基](吡啶-3-基磺酰基)氨基} _4，5- 二甲基苯氧基)甲基] 安息香酸、4- [ (2- {[ (2R) -2-氟丙基](吡啶-3-基磺酰基)氨基} _4，5- 二甲基苯氧基)甲基] 安息香酸、4- {[ (6- {[ (2S) -2-氟丙基](吡啶-3-基磺酰基)氨基} _2，3- 二氢-IH-茚_5_基) 氧]甲基}安息香酸、及4- {[ (6- {[ (2R) -2-氟丙基](吡啶-3-基磺酰基)氨基} _2，3- 二氢-IH-茚_5_基) 氧]甲基}安息香酸。
8.含有权利要求1的化合物或其盐及赋形剂的医药组合物。
9.权利要求8的医药组合物，其中，所述医药组合物为EPl受体拮抗剂。
10.权利要求8的医药组合物，其中，所述医药组合物为下尿路症状的治疗剂。
11.权利要求10的医药组合物，其中，引起下尿路症状的疾病为膀胱过度活动症、前列 腺肥大症、膀胱颈硬化症、膀胱炎或前列腺炎。
12.权利要求1的化合物或其盐用于制备下尿路症状的治疗剂的应用。
13.权利要求12的应用，其中，引起下尿路症状的疾病为膀胱过度活动症、前列腺肥大 症、膀胱颈硬化症、膀胱炎或前列腺炎。
14.下尿路症状的治疗方法，其包含给予患者权利要求1的化合物或其盐的治疗有效Mo
15.权利要求14的治疗方法，其中，引起下尿路症状的疾病为膀胱过度活动症、前列腺 肥大症、膀胱颈硬化症、膀胱炎或前列腺炎。
全文摘要
提供作为EPI受体拮抗剂的有效的化合物。本发明人等通过研究讨论EPI受体拮抗剂，确认了具有磺胺类结构的该磺胺结构的氮原子经2-氟丙基、3-氟-2-甲基丙基等取代的化合物具有强力的EPI受体拮抗作用，从而完成本发明。本发明的磺胺类化合物有强力的EPI受体拮抗作用，可以作为下尿路症状等的预防和/或治疗剂来使用。
文档编号A61P13/10GK102076660SQ200980124669
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月22日 优先权日2008年6月23日
发明者上条一纪, 久保田秀树, 加藤浩二, 塚本一成, 福田悠太, 蓟英范 申请人:安斯泰来制药有限公司