专利名称：二环和多环取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及二环和多环取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物、它们的制备、含有这些 衍生物的药物制剂以及它们在治疗和/或预防与Mio-激酶抑制和/或Mio-激酶介导的肌 球蛋白轻链磷酸酯酶(myosin light chain phosphatase)磷酸化抑制相关的疾病中的用途。
背景技术：
小GTP酶IihoA经激动剂刺激而激活，导致MioA从无活性⑶P-结合形式转化为 活性GTP-结合形式，随后结合并活化Mio-激酶。已知两种同工型Iiho-激酶1和Iih0-激 酶2。Mio-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Mio-激酶2经活性GTP-结合的 RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性抑制以及由此肌 球蛋白调节性轻链(myosin regulatory light chain)活性的上调而钙敏感化(Uehata等， Nature1997,389，990-994)。已知Iih0-激酶参与血管收缩，包括肌源性紧张(myogenic tone)和平滑肌 过收缩的发展(Gokina等，J. Appl. Physiol. 2005，98，1940-1948)、支气管平滑肌收 缩(Yoshii 等，Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999，20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi 等， Br. J. Pharmacol. 2001，132，111-118 ；Nakahara 等，Eur. J. Pharmac. 2000，389，103-106) 和慢性阻塞性肺病(C0PD，Maruoka 等，NipponRinsho，1999，57，1982-1987)、高血压、肺 动脉高压(Fukumoto 等，Heart 2005，91，391-392，Mukai 等，Nature 1997，389，990-994) 禾口 高目艮压症(ocularhypertension)禾口目艮内压调节(Honjo 等，Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff 等，Eur. J. Pharmacol. 2005， 512,247-249)、心绞痛(Masumoto 等，Circulation 2002，105，1545-47， Shimokawa 等， J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002，40，751-761)、肾病包括高血压诱导的肾病、非高血压诱 导的肾病和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞性疾病(PAOD) (Wakino等，Drug News Perspect. 2005，18，639-643)、心肌梗基(Demiryurek 等，Eur. J. Pharmacol. 2005，527， 129-140, Hattori 等，Circulation2004,109，2234-2239)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa 等，Hypertension 2000，35，313-318 ;Liao 等，Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006,290, C661-668 ；Kishi 等，Circulation 2005，111,2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭 窄(Pacaud 等，Arch. Mal. Coeur 2005，98，249-254 ;Retzer 等，FEBS Lett. 2000,466, 70-74 ；Negoro 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999，262，211-215)、糖尿病、糖尿病 并发症、葡萄糖利用和代谢综合征(Sandu等，Diabetes 2000，49，2178-2189 ；Maeda等， Cell Metab. 2005，2，119-129)、性功能障碍例如阴茎勃起机能障碍(Chitaley等，Nature Medicine 2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫性疾病、AIDS、骨质疏松症、内分泌 机能障碍例如醛固酮过多症、中枢神经系统障碍诸如神经元变性和脊髓损伤(Hara等， J. Neurosurg. 2000，93，94-101)、脑缺血(Uehara 等，Nature 1997，389，990-994 ；Satoh 等， Life Sci. 2001,69,1441-1453 ；Hitomi 等，Life Sci. 2000,67,1929-1939 ；Yamamoto 等，J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000，35，203-211)、脑血管痉挛(Sato 等，Circ. Res. 2000，87， 195-200 ；Kim 等，Neurosurgery 2000,46,440-447)、疼痛(例如神经性疼痛)(Tatsumi φ, Neuroscience 2005,131,491-498 ；Inoue φ, Naturemedicine 2004,10,712-718) > 消化道细菌感染(W0 98/06433)、癌症发生和进展、其中他0激酶抑制已经显示抑制肿 瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等，Nature Medicine 1999，5，221-225 ;Somlyo等， Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000，269，652-659)、血管发生(Uchida 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000，269，633—640 ；Gingras 等，Biochem. J. 2000，348，273—280)、血 管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy 等，Circ. Res. 1999，84，1186-1193 ；Tangki jvanich 等， Atherosclerosis 2001，155,321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等， Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000，269，633—640)、应力纤维形成(Kimura 等，Science 1997，275，1308-1311 ；Yamashiro 等，J. Cell Biol. 2000，150，797-806)、血栓形成病症 (Kikkawa 等，FEBS Lett. 2000，466，70-74 ；Bauer 等，Blood 1999，94，1665-1672 ；Klages 等，J.Cell Biol. 1999，144,745-754 ;Retzer 等，Cell Signal 2000，12，645-648)和白 细胞聚集(Kawaguchi 等，Eur. J. Pharmacol. 2000，403，203-208 ;Sanchez_Madrid 等， J. Immunol. 2003，171，1023-1034 ；Sanchez-Madrid,等，J. Immunol. 2002，168，400-410)和 骨再吸收(Chellaiah 等，J. Biol. Chem. 2003，278，29086-29097)。Na/H 交换转运系统活化 (Kawaguchi 等，Eur. J. Pharmacol. 2000，403，203-208)、阿尔茨海默病(Zhou 等，Science 2003，302，1215-1217)、内收蛋白活化(Fukata 等，J. Biol. Chem.，1998，273，5542-5548) 以及SREB(留醇应答元件结合蛋白)信号转导及其对脂质代谢的影响(Lin等，Circ. Res.2003，92，1296-304)。因此，对Iih0-激酶和/或Iih0-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化具有抑 制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Mio-激酶作为主要或者次要病因的心血管和 非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围 动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰 竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病(包括高血压诱导的肾病、非高血压 诱导的肾病和糖尿病性肾病)、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞 性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛(例 如神经性疼痛)、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障 碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬 化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病(诸如骨质疏松)、消化道细菌感染、脓毒症、癌症发生 和进展例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其这些癌症的转移。W02001/64238 描述了可用作神经保护剂的任选被 _ (CH2) ^6-O- (CH2) (CH2) 0_6-S-(CH2)ch6-或者^(CH2)ch6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。WO 2004/106325 (Schering AG)描述了在异喹啉环1位带有醚或者酯基的Rho-激 酶抑制剂法舒地尔(fasudil)的前药。WO 2001/039726概括描述了可用于治疗微生物感染的-O-(Ctl-Cltl)烷基-杂芳基 取代的环己基衍生物。JP 10087629 A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(Heliobacter pylori)引起的 疾病诸如胃炎癌症或者溃疡的异喹啉衍生物。所述异喹啉衍生物可被OH在1位取代，优选地被X-KC1-C6)亚烷基Uch1-Y在5位取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或者杂环基。Hagihara 等(Bioorg. Med. Chem. 1999,7,2647-2666)披露了可用于治疗由幽门螺 旋杆菌引起的感染的6-苄基氧基-异喹啉。US 5，480，883概括披露了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增殖 的式“Ar I-X-Ar II”的化合物，其中X可以是(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可以 是0，R1是氢或者烷基，ArI可以是任选取代的异喹啉酮且ArII可以是任选取代的C3-7单 环饱和杂环系统。WO 2005/030791 (Merck & Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失 常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其任选在6-位被基团^ITRf)P0R43取代，其 中P可以是零，且R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-Cltl)环烷基残基，其中R51和R52可为 氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是基团R81，R81定义为具有1、2、3或者4个杂原子的4_6元不 饱和或者饱和的单环杂环；且在4-位被直接键合的任选取代的芳基或者杂芳基取代。WO 2005/030130 (Merck & Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失 常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉衍生物，其可以在1-位被羟基取代且在6-位任选被 基团(CITRf)pOR43取代，其中ρ可以是零，且R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-Cltl)环烷基 残基，其中R51和R52可为氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是基团R81jR81定义为1、2、3或者4个 杂原子的4-6元不饱和或者饱和的单环杂环；且在4-位被直接键合的任选取代的芳基或者 杂芳基取代。W02003/053330 (Ube)概括描述了作为Mio-激酶抑制剂的下式的异喹啉酮衍生 物。W02007/012422 (Sanofi-Aventis)概括描述了作为Mio-激酶抑制剂的下式的异
喹啉和异喹啉酮衍生物。
权利要求
1.式(I)的化合物，或者它们的立体异构体和/或互变异构形式和/或它们的药用盐其中R1 为 H、OH 或者 NH2 ；R3 为 H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、OH、NH2 或者 NHR，；R4为H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、R，或者(C1-C6)亚烷基-R，；R5为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基或者R’ ；R7 为 H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、R，或者 SO2-NH2 ； R8为H、卤素或者(C1-C6)烷基；&为与环烷基环结合的一个(C1-C4)亚烷基，其中所述的(C1-C4)亚烷基与环烷基环的 另一个碳原子形成第二个化学键以形成二环系统，其中在二环系统中一个或者两个碳原子被独立选自0、N-R13、S、SO或者的基团代替；
2.权利要求1的式⑴的化合物，其中R1为H且其特征在于式(II)
3.权利要求1的式(I)的化合物，其中队为OH且其特征在于式(IIIa) R4 尽5(^g) Π
4.权利要求1的化合物，其中队为NH2。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R3为H、卤素、(C1-C6)烷基或者NHR，，其中 (C1-C6)烷基和R’为未取代的或者取代的。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3为H。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4为H、卤素、(C1-C6)烷基或者(C1-C2)烷 基-苯基，其中(C1-C6)烷基或者苯基为未取代的或者取代的。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R4为H。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中&为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C6-Cltl)芳基 或者(C5-Cltl)杂芳基，其中(c「c6)烷基、(C6-Cltl)芳基或者(C5-Cltl)杂芳基为未取代的或者 取代的。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中&为H。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R7为H、卤素、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷 基或者R’，其中(C1-C6)烷基或者R’为未取代的或者取代的。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中R7为氯。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中&为H。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中&为 R，、0H、卤素、(C1-C6)烧基、 K-C8)杂烷基、 (C1-C6)亚烷基-R，、 (C2-C6)火布基、(C1-C6)亚烷基-C (O)NH-R，、 (C1-C6)亚烷基-C (O)NH-(C1-C6)烷基、 C00H、 CONH2、C(O)NH-(C1-C6)烷基、 C(O)NHR',C(O)-NH-(C1-C6)炔基、 C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’ 或者 C (O)N [(C1-C6)烷基]2 ；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基或者R’为未取代的或者取代的。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中R9为0H、卤素、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C6) 亚烷基-R，、(C2-C6)烯基、C00H、C0NH2、C (O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR'或者 C (0) N[ (C1-C6) 烷基]2，其中烷基、亚烷基和R’为未取代的或者取代的。
16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中&为0!1、卤素、(C1-C6)烷基、C00H、CONH2、 O-CH3、苯基、(C1-C2)亚烷基-苯基、(C3-C8)环烷基，其中烷基、苯基或者(C3-C8)环烷基为 未取代的或者取代的。
17.权利要求1至16中任一项的化合物，其中&为烯丙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基亚甲基、异丙基氧基亚甲基、四氢呋喃基、四 氢吡喃基、苯基或者苄基。
18.权利要求1至17中任一项的化合物，其中R11和R12彼此独立地为 H、(C1-C6)烧基、 (C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、 (C1-C4)亚烷基-(C5-Cltl)杂芳基、 (C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基、 C1-C4)亚烷基-(C6-Cltl)芳基、 (C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、 C(O)NH-(C1-C6)烷基或者R11和R12与它们所连接的N原子一起形成(C3-C8)杂环烷基；其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基 或者(C6-Cltl)芳基为未取代的或者取代的。
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其中 R11为H或者(C1-C6)烷基；且队2为 H、(C1~C6)焼基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基--(C,,-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基--(Ce；-Cltl)杂芳基、(C1-C4)亚烷基--(C,,-C8)杂环烷基、(C1-C4)亚烷基--(Ce-C10)芳基或者(C1-C4)亚烷基- -(C1-C6)焼基。其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基 或者(C6-Cltl)芳基为未取代的或者取代的。
20.权利要求1至19中任一项的化合物，其中 R11为H且R12为H、(C1-C6)烷基或者(C3-C8)环烷基，其中(C1-C6)烷基或者(C3-C8)环烷基为未取代的或者取代的。
21.权利要求1至20中任一项的化合物，其中R11和R12为H。
22.权利要求1至21中任一项的化合物，其中与&形成的二环选自
23.权利要求1至22中任一项的化合物，其中与&形成的金刚烷选自
24.权利要求1至21中任一项的化合物，其中&与R11和N原子一起形成(C3-C8)杂环 烷基，其作为螺环系统与环烷基残基连接以得到下式的残基
25.权利要求1至M中任一项的化合物，其中m为2且s为2。
26.权利要求1至M中任一项的化合物，其中m为3且s为1。
27.权利要求1至沈中任一项的化合物，其中η为0。
28.权利要求1至27中任一项的化合物，其中L为S(CH2)p、S(O)(CH2)p或者SO2(CH2)
29.权利要求1至27中任一项的化合物，其中L为NH(CH2)p或者N(C1-C6)烷基)-(CH2)
30.权利要求1至27中任一项的化合物，其中L为O(CH2)ρ。
31.权利要求1至30中任一项的化合物，其中ρ为0。
32.权利要求1的化合物，其选自下述化合物或者它们的立体异构体和/或互变异构形 式和/或它们的药用盐6- (4-氨基-金刚烷-1-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，6-(4-烯丙基-4-氨基-金刚烷-1-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- (4-氨基-4-丙基-金刚烷-1-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- (4-氨基-4-甲基-金刚烷-1-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- (4-氨基-4-苯基-金刚烷-1-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- (4-氨基-4-环丙基-金刚烷-1-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- (4-苄基氨基-金刚烷-1-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- (3-氨基-金刚烷-1-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- (5-氨基-金刚烷-2-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- (5-氨基-金刚烷-2-基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮， 6- {[ (7-氨基-3-氧杂二环[3. 3. 1]壬-9-基]氧基} -7-氯异喹啉-I (2H)-酮， 6-{[(-7-氨基-3-硫杂二环[3. 3. 1]壬-9-基]氧基}-7-氯异喹啉-1 QH)-酮， 6-{[(7-氨基-3-硫杂二环[3. 3. 1]壬-9-基]氧基}-7-氯异喹啉-1 QH)-酮3，3-二 氧化物或者6-(1-氮杂-螺[4. 5]癸-8-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮。
33.权利要求1的化合物，其选自下述化合物或者它们的立体异构体和/或互变异构形 式和/或它们的药用盐顺式-6- (5-氨基-金刚烷-2-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反式-6- (5-氨基-金刚烷-2-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-{[(7_内，9-反)-7-氨基-3-氧杂二环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-啉-1 OH)-酮，6-{[(7-内，9-顺)-7-氨基-3-氧杂二环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-啉-1 OH)-酮，6-{[(7-内，9-反)-7-氨基-3-硫杂二环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-啉-1 OH)-酮，6-{[(7-内，9-顺)-7-氨基-3-硫杂二环[3.3. 1]壬-9-基]氧基}-啉-1 UH)-酮禾口6-{[(7-内，9-反)-7-氨基-3-硫杂二环[3.3. 1]壬_9_基]氧基}-啉-1 OH)-酮3，3-二氧化物。
34.权利要求1至33中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐，其用作药物。
35.至少一种权利要求1至33中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在制备药物 中的用途。
36.至少一种权利要求1至33中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐用于治疗 和/或预防以下疾病的用途高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环 障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血 性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小 球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、 中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障 碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再 狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或者癌症发7-氯异喹 7-氯异喹 7-氯异喹 7-氯异喹 7-氯异喹生和进展。
37.权利要求1至33中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在治疗和/或预防高 血压、肺动脉高压、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑血管痉挛、 疼痛、脊髓损伤、勃起机能障碍、血管再狭窄或者癌症发生和进展中的用途。
38.药物，其包含有效量的至少一种权利要求1至33中任一项的式(I)的化合物和/ 或其药理学可接受盐、药学上耐受的赋形剂和载体，以及适当地，额外的添加剂和/或其它 活性成分。
全文摘要
本发明涉及用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病的式(I)的二环和多环取代的异喹啉和异喹啉酮，以及含有所述化合物的组合物，在所述化合物中R1至R12如在本申请中定义。
文档编号A61P37/00GK102076667SQ200980124285
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月24日
发明者凯特琳·劳伦兹, 奥利弗·普雷滕伯格, 奥利维尔·杜克罗斯, 桑德里恩·比斯卡拉特, 马塞厄斯·罗恩 申请人:赛诺菲-安万特