亚硝酸盐清除剂苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物制备方法和在制备亚硝酸盐清除剂 的应用。
【背景技术】
[0002] 亚硝胺(NAS)是人和动物的强致癌物质，一般可通过食品和饮品进入机体内。近些 年来胃癌，食道癌，鼻咽癌和膀肌癌等癌症疾病频发，其与机体内的N-亚硝基化合物的含量 有直接性关系。其中N-二甲基亚硝胺(NDMA)是食品中最常见的致癌的NAS。二甲胺（DMA) 和亚硝酸盐是致癌NDMA的直接前体。而二甲胺，二乙胺，三甲胺和三甲胺氧化物多存在于鱼 类和海洋生物中如鱿鱼，章鱼等。在食物中，亚硝酸盐几乎存在于所有腌制品、肉类制品、泡 菜及采收以后的蔬菜中，亚硝酸盐也常被用作食物防腐剂。亚硝酸盐是一类强致癌物，是近 几年人们关注的问题。亚硝酸盐能使血液中正常携氧的低铁红蛋白氧化成高铁血红蛋白， 因而失去携氧能力而引起组织缺氧，一般可通过食品和饮品进入机体内，食入0.3-0.5g的 亚硝酸盐即可引起中毒甚至死亡。另外，主要来源于蔬菜和蔬菜制品的硝酸盐，其本身基本 是无毒的，但硝酸盐摄入量的5%会在口腔中转化为更毒的亚硝酸盐，而亚硝酸盐可与仲胺 在胃的酸性条件下生成NAS(亚硝胺，强致癌物）。
[0003] 此外，摄入过量亚硝酸盐引起的中毒叫做亚硝酸盐中毒，又叫紫给症、肠原性青紫 病等。本病发病急，病情发展快，主要表现为全身乏力、心慌、气短、腹胀、口唇及指甲青紫； 严重者出现痉挛、抽搐、血压下降、大小便失禁及昏迷等，若抢救不及时，则易造成死亡。因 此，清除亚硝酸盐或其前体的药物研发尤为迫切，寻找和发现新的清除亚硝酸盐抑制剂就 显得尤为重要。
[0004] 牛蒡子苷元，一种苯丙二苄基丁内酯木脂素，是菊科（Compositae)植物牛蒡 (Arctium lappa L.)的干燥成熟果实牛蒡子(Fructus Arctii)的主要活性成分，具有抗 肿瘤，抗糖尿病等药理活性。但其口服生物利用度低，严重制约了在临床上的应用。本发明 将氨基酸引入到药物分子中，形成苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物，研究发现其具有较好 的清除亚硝酸盐活性。
[0005] 牛蒡子苷元化学名：2-(3-甲氧基-4-羟基)苯甲基-3-(3,4-二甲氧基）苯甲基-4-丁内酯，如下所示：
[0006] 目前未见到有关苯丙二苄基丁内酯与氨基酸组合方法，该类化合物属于新化合 物，属于首次合成，该类化合物的清除亚硝酸根活性属于首次发现。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的是提供一种临床应用价值高的苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合 物，发明的另一个目的是提供一种苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物的用途，同时提供一种 制备本发明的苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物的方法。
[0008] 本发明提供一种苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物，其结构式为： 通式I
其中，R为L-Val-HCl，L-Leu-HCl，L-Met-HCl，L-Phe-HCl，L-I le-HCl 〇
[0009] 本发明利用牛蒡子苷元为原料，在催化剂的存在下，通过酯化反应与氨基保护的 氨基酸成酯。即获得新型的具有抗亚硝酸根活性的苯丙二苄基丁内酯盐酸盐组合物。
[0010] 为实现上述发明目的，采用的半合成方法如下：
R3为Boc-L-氨基酸 R4为L-氨基酸盐酸盐 具体步骤如下： 2-(3-甲氧基-4-羟基)苯甲基-3-(3,4-二甲氧基)苯甲基-4-丁内酯与氨基保护的氨基 酸在催化剂和缩合剂的作用下，发生酯化反应，将HC1气体通入生成的化合物，得到苯丙二 苄基丁内酯盐酸盐组合物。所用催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，缩合剂为1-乙基-(3-二 甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
[0011] 本发明还提供了上述化合物在制备亚硝酸盐清除剂中的应用。
【具体实施方式】
[0012] 下面的实施例可以对本发明进一步的描述，然而，这些实施例不应该作为对本发 明的范围的限制。
[0013] 下述制备实施例中，NMR(核磁共振)用BrukerAvance-300M仪器测定。
[0014] 实施例1 4-(4-(3,4_二甲氧苯甲基)-2-羰基）四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚-氨 基乙酸酯盐酸盐(ARG1)的合成。
[0015] 称取0 · 20g( 0 · 54mmol)牛蒡子苷元，0.23g(l · 08mmol )Boc_L-缴氨酸，0 · 21g (1.08mmol)l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，0.03g(0.27mmol)4-二甲 氨基吡啶(DMAP)置于100ml旋瓶中，加入10ml乙腈溶液，冰水浴下搅拌溶解，再室温反应1 -2 小时，TLC检测反应至反应完毕，减压蒸去溶剂，得到浅黄色粘稠物。将粘稠物用YMC反相填 料进行柱层析分离，用乙腈/水(55:45)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸去有机溶剂， 冷冻干燥，得白色粉末状化合物。将上述得到白色粉末状化合物（按m: v=1: 20 )溶于乙酸乙 酯，通入氯化氢气体，冰水浴反应，用装有碳酸氢钠溶液的烧杯处理尾气，通气时间为l_3h， TLC检测至其完全反应，回收乙酸乙酯得白色颗粒状结晶(ARG1)。
[0016]
[0017] 白色粉末，产率 TeQ/jH-NMlKCDCh，300MHz )δ_: 6 · 70 (1H, d，2 · 1HZ， Cf^5)，6.76(lH，d，8.4HZ，Cf^5)，6.65(lH，dd，1.8HZ，8.4HZ，Cf^5)，2.88 2.90(m，C廷2)， 2 · 60(m，qp，6.49( lH，d，2.1HZ，(：6达），6· 95( lH，d，8.1HZ，Cf^5)，6.54( lH，dd，1.2HZ， 8.1HZ,C6H5),2.50(m,CH2),2.45(m,CH),3.86,4.05(m,-C00CH2-),3.82(3H,s,0CH 3), 3.79(3H,s,0CH3),3.69(3H,s,0CH3),4.15(m,CH),2.64(m,CH),1.08(d,CH 3)〇
[0018] 实施例2 4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基）四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚4-甲 基-2 -氨基-戊酸酯盐酸盐(ARG2)的合成。
[0019] 制备方法同实施例1，所不同原料为Boc-L-亮氨酸，得到化合物ARG2。
[0020]
[0021 ]白色粉末，产率 64%。iH-NMI^CDCh，300MHz) δ_: 6 · 76 (1H，d，2 · 1HZ， Cf^5)，7.08(lH，d，8.1HZ，Cf^5)，6.64(lH，dd，1.8HZ，8.1HZ，Cf^5)，2.81 2.90(m，C廷2) ,2.75(m,CH),6.46(lH,d,2.1HZ,C6H5),7.02(lH,d,7.8HZ,C6H5),6.56(lH,dd,1.8HZ, 7.8HZ,C6H5),2.57 2.45(m,CH2) ,2.50(m,CH) ,4.13,4.25(m,-C00CH2-) ,3.84(3H,s,CH3), 3.72(m,CH),2.05(m,CH2),1.49(m,CH),0.94(m,CH3),5.3(NH)〇
[0022] 实施例3 4-(4-(3,4-二甲氧苯甲基)-2-羰基）四氢呋喃甲基-2-甲氧基苯酚-2- 氨基-4-甲硫基丁酸酯盐酸盐(ARG3)的合成。
[0023]制备方法同实施例1，所不同原料为Boc-L-蛋氨酸，得到化合物ARG3。
[0024]
12 白色粉末，产率 72%</H-NMR(CDCl3，300MHz )δΡΙΜ: 6 · 69 (1H, d，2 · 1HZ， C6H5),7.02(lH,d,7.2HZ,C6H5),6.65(lH,dd,1.8HZ,7.2HZ,C6H5),2.81 2.90(m,CH2), 2.75(m,CH) ,6.49( lH,d, 2. lHZ.CeHs), 6.76( lH,d, 7.8HZ,C6H5) ,6.55( 1H, dd, 1.8HZ, 7.8HZ,C6H5),6.55(lH,dd,1.8HZ,7.8HZ,C6H5),2.57 2.45(m,CH2) ,2.50(m,CH) ,3.98,4.15 (m,-C00CH2-),3.82(3H,s,0CH3),3.80(3H,s,0CH3),3.71(3H,s,0CH3),4.51