合成L?草铵膦中间体(S)?3?氨基?γ?丁内酯盐酸盐的方法及应用
【专利摘要】本发明涉及属于农药化学领域，具体涉及一种合成L?草铵膦中间体(S)?3?氨基?γ?丁内酯盐酸盐的方法及应用。该方法以L?蛋氨酸、浓盐酸以及氯乙酸或溴乙酸为原料，通过一锅法反应制备得到。本发明方法操作及纯化过程简单，收率高；能显著降低L?草铵膦的生产成本。
【专利说明】
合成L-草铵麟中间体(S)-3-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的方法及 应用
技术领域
[0001] 本发明属于农药化学领域，具体涉及一种合成L-草铵膦中间体(S)-3-氨基-γ-丁 内酯盐酸盐的方法及应用。
【背景技术】
[0002] 草铵膦是赫斯特公司（目前归属于拜耳公司）于上世纪80年代开发的新型灭生性 除草剂，可用于果园、葡萄园、非耕地防除一年和多年生双子叶及禾本科杂草，是目前用量 仅次于草甘膦的世界第二大转基因作物耐受除草剂。草铵膦作用方式和机理:它以植物绿 色茎叶接触吸收为主，内吸作用和木质部传导有限无土壤除草活性。它具有积铵触杀，抑制 植物体内的谷氨酰胺合成酶活性，导致谷氨酰胺合成受阻、氮代谢紊乱、铵离子累积，从而 破坏植物细胞膜，阻止植物光合作用而枯死。草铵膦独特的"积铵触杀"作用机理，它可防除 果树、中耕作物、蔬菜及非耕地中几乎所有常见的一年生和多年生绿色杂草和植物，而且近 年来在我国华南长期使用草甘膦和百草枯产生的耐药性和抗药性的难治杂草有很强的防 除效果。更重要的是它具有杀草速度快、持效期长，全年用药次数少，除草效率高，事半功 倍，省工省力的特点。另外该除草剂还具有低毒、易降解等特点，而且可以以水为基剂，使用 安全方便。
[0003] 草铵膦具有两种不同的对映体(D-/L-草铵膦），但只有L-草铵膦具有植物毒性，且 在土壤中易分解，对人类和动物的毒性较小，对环境的破环力小。目前市场上销售的草铵膦 一般都是外消旋混合物。如果草铵膦产品能以L-构型的纯化学异构体形式使用，可使草铵 膦的使用量降低50%，这对于提高原子经济性、降低使用成本、减轻环境压力都具有十分重 要的意义。
[0004] L-草铵膦的制备方法主要有三种：（1)用生物发酵法合成；（2)化学不对称合成法； (3)先合成DL混合草铵膦，然后再进行拆分。目前研究较多是采用化学不对称合成的方法直 接制备L-草铵膦。关于L-草铵膦的化学合成，国内外已有一些文献报道（如CN105131032、 CN1035398、CN105218579等），但大多数所用磷试剂或手性催化剂的价格较贵，而且实验操 作比较复杂，不利于工业化。经过研究对比发现，US 5442088中提到的以光学纯（S)-3-氨 基-γ-丁内酯衍生物为起始物料，经过简单的氨基保护、开环、abuzov、水解反应即可得到 94.2%的高ee%值L-草铵膦。而且经过优化后，其整个操作和纯化工艺都相对比较简单，整 体收率可达到50 %左右。其合成路线如下：
[0006]通过以上合成路线可以看出，（S)-3_氨基-γ-丁内酯盐酸盐是该路线的重要中间 体，它的光学纯度及成本对终产品的光学纯度及成本有着重要的影响。文献中主要以L-蛋 氨酸为原料，通过三步反应来合成(S)-3-氨基-γ-丁内酯盐酸盐，其反应式如下：
[0008] 该路线不仅步骤长，而且反应过程中要用到价格比较贵的剧毒品碘甲烷。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种合成L-草铵膦中间体(S)-3-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的 方法及应用。
[0010] 本发明技术方案如下：
[0011] 一种合成（S)-3-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的方法，以L-蛋氨酸、浓盐酸以及卤代乙 酸为原料，通过一锅法(one-pot)反应制备得到，所述卤代乙酸为氯乙酸或溴乙酸。其反应 路线如下：
[0013] 具体地，所述氯乙酸为一氯醋酸，化学式为CH2C1C00H;所述溴乙酸一溴乙酸，化学 式为 BrCH2C00H。
[0014] 优选地，所述反应温度为60~120°C，更优选为100°C。
[0015] 优选地，反应时间为3-12小时。
[0016]优选地，所述原料L-蛋氨酸与卤代乙酸（即氯乙酸或溴乙酸）的摩尔比为1:1~1: 2.5〇
[0017]优选地，所述原料L-蛋氨酸与浓盐酸的摩尔比为1:1~1:2.5。
[0018]优选地，所述反应溶剂为水。
[0019]具体地，上述合成(S)-3-氨基-γ -丁内酯盐酸盐的方法，包括以下步骤：
[0020] 1)将L-蛋氨酸以及溴乙酸或氯乙酸溶于水中（优选L-蛋氨酸在水中的浓度为0.6- 1.5mol/L)，加入浓盐酸，升温至60~120°C，优选100°C，反应3~12小时；减压浓缩除去溶 剂；
[0021] 其中，原料L-蛋氨酸与氯乙酸或溴乙酸的摩尔比为：1:1~1:2.5;原料L-蛋氨酸与 浓盐酸的摩尔比为1:1~1:2.5;
[0022] 2)向步骤1)所得反应产物中加入1~5倍体积的醇类溶剂，升温至回流，搅拌1~3 小时，冷却至室温，搅拌3~10小时，抽滤，即得。
[0023]优选地，步骤2)所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇、甲醇、正丁醇中的一种或多种。
[0024]本发明还包括上述方法在制备L-草铵膦中的应用。
[0025] 本发明有益效果:本发明方法通过一锅法制备完成，所得中间体(S)-3_氨基-γ-丁内酯盐酸盐的光学纯度高；而且操作及纯化过程简单，收率高，收率可达82 %以上。能显 著降低L-草铵膦的生产成本。
【具体实施方式】
[0026] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。以下实施例中涉及到 的原料均可市购获得，涉及到的操作如无特殊说明均为本领域常规操作。
[0027] 实施例l(S)-3_氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制备
[0028]将1L水加入三口瓶中，搅拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、氯乙酸（126.7g)和浓盐 酸（112mL)，加完后升温至100°C，反应6小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。向残留物中 加入乙醇(200mL)，升温至回流，搅拌1小时。冷却至室温，搅拌6小时，抽滤得白色固体（（S)- 3-氨基-γ_ 丁内酯盐酸盐）151.2g，收率:82%。
[0029] 实施例2
[0030]将1L水加入三口瓶中，搅拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、溴乙酸（204.9g)和浓盐 酸（112mL)，加完后升温至100°C，反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。向残留物中 加入异丙醇（200mL)，升温至回流，搅拌2小时。冷却至室温，搅拌6小时，抽滤得白色固体 ((S) -3-氨基-γ -丁内酯盐酸盐）156 · 7g，收率:85 %。
[0031] 实施例3
[0032]将1L水加入三口瓶中，搅拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、氯乙酸（190g)和浓盐酸 (134mL)，加完后升温至100°C，反应6小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。向残留物中加 入乙醇（250mL)，升温至回流，搅拌1小时。冷却至室温，搅拌10小时，抽滤得白色固体（（S)- 3-氨基-γ -丁内酯盐酸盐）156.7g，收率:85 %。
[0033] 实施例4
[0034] 将1.5L水加入三口瓶中，搅拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、溴乙酸（245.9g)和浓 盐酸（134mL)，加完后升温至100°C，反应8小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。向残留物 中加入乙醇(200mL)，升温至回流，搅拌1.5小时。冷却至室温，搅拌10小时，抽滤得白色固体 ((S)-3-氨基-γ -丁内酯盐酸盐)160 · 4g，收率:87%。
[0035] 对比例1
[0036]将1L水加入三口瓶中，搅拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、溴乙酸（204.9g)和浓盐 酸（112mL)，加完后升温至50°C，反应12小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。向残留物中 加入异丙醇（200mL)，升温至回流，搅拌2小时。冷却至室温，搅拌6小时，抽滤得白色固体 ((3)-3-氨基-丫-丁内酯盐酸盐)22.1 8，收率:12%。
[0037] 对比例2
[0038] 将1L水加入三口瓶中，搅拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、氯乙酸（95g)和浓盐酸 (134mL)，加完后升温至回流，反应6小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。向残留物中加入 乙醇（250mL)，升温至回流，搅拌1小时。冷却至室温，搅拌10小时，抽滤得白色固体（（S)-3-氨基-γ-丁内酯盐酸盐)79.3g，收率:43%。
[0039] 对比例3
[0040]将1L水加入三口瓶中，搅拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、氯乙酸（126.7g)和浓盐 酸(56mL)，加完后升温至回流，反应6小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。向残留物中加 入乙醇(200mL)，升温至回流，搅拌1小时。冷却至室温，搅拌6小时，抽滤得白色固体（（S)-3-氨基-γ -丁内酯盐酸盐)75.6g，收率:41 %。
[0041]虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种合成（S)-3-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的方法，其特征在于，以L-蛋氨酸、浓盐酸以 及卤代乙酸为原料，通过一锅法反应制备得到，所述卤代乙酸为氯乙酸或溴乙酸。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料L-蛋氨酸与卤代乙酸的摩尔比为 1:1~1:2.5〇3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料L-蛋氨酸与浓盐酸的摩尔比为1: 1~1:2.5〇4. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述反应温度为60~120°C，优选 为 100。。。5. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述反应时间为3-12小时。6. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为水。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 将L-蛋氨酸以及溴乙酸或氯乙酸溶于水中，加入浓盐酸，升温至60~120°C，优选100 °C，反应3~12小时；减压浓缩除去溶剂；其中，原料L-蛋氨酸与氯乙酸或溴乙酸的摩尔比 为:1:1~1:2.5;原料L-蛋氨酸与浓盐酸的摩尔比为1:1~1:2.5; 2) 向步骤1)所得反应产物中加入1~5倍体积的醇类溶剂，升温至回流，搅拌1~3小时， 冷却至室温，搅拌3~10小时，抽滤，即得。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤1)L-蛋氨酸在水中的浓度为0.6-1·5mol/L〇9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇、甲 醇、正丁醇中的一种或多种。10. 权利要求1-9任一项所述方法在制备L-草铵膦中的应用。
【文档编号】C07F9/30GK106045947SQ201610466702
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月23日
【发明人】李建中, 郭增山
【申请人】李建中