可用作局部药物的聚(脲-氨酯)组合物及其使用方法

专利名称：可用作局部药物的聚(脲-氨酯)组合物及其使用方法
技术领域：
本申请涉及用于治疗皮肤病的局部药物。本发明还涉及用于治疗细菌、病毒及真 菌感染的局部药物。本发明还涉及治疗皮肤病的方法，制备聚(脲-氨酯)皮肤绷带的方 法，以及治疗细菌、病毒和真菌感染的方法。
背景技术：
皮肤是人体的最大器官，负责许多身体功能，包括防护、温度调节、身体调节所必 需的吸收和排泄等。然而，皮肤病或紊乱可能阻碍皮肤的功能并可能限制其保护身体的能 力。此外，皮肤病可能导致患者烦躁、不舒服和/或痛苦。皮肤病的实例包括皮疹，其包括通过与毒漆树、毒栎、毒常春藤等引发皮疹的物质 接触导致的那些；被蜜蜂、小黄蜂、黄蜂、蜘蛛、蚊子、猫和狗等咬伤和叮伤；一级或二级烧 伤等烧伤；晒伤；红斑痤疮；褥疮和疱疹等疮；卡波西氏肉瘤及与HIV和/或AIDS有关的其 它皮肤病；由于手术或通过瘢痕结疤产生的疤痕；疣如跖疣；痔疮；肛门括约肌肌肉撕伤； 和割伤和刮伤等。本领域中仍需要有效治疗这些和那些疾病、缓解其症状如疼痛、不舒服和/或肿 胀和减少或预防感染的组合物。此外，希望这些组合物可作为“一锅”或“单组分”制剂获 得。还希望这些组合物可用于多种皮肤病，从而成为各种皮肤病的多用途药物。本领域也仍需要能用于治疗皮肤的病毒、细菌和真菌感染的组合物。这种皮肤感 染可由其它皮肤病引起，或者这种皮肤感染可独立于任何其它皮肤病发生。如医院和疗养 院以及老人院等环境可能发展和传播耐药性细菌的风险相当高。因此这些环境中可能特别 需要可用于治疗耐药性细菌感染的组合物。发明概述本发明提供治疗皮肤病的方法，所述方法包括给药给所需患者治疗有效量的组合 物，所述组合物包含(i)伯多胺；(ii)聚异氰酸酯；和(iii)任选多元醇。本发明还提供形 成皮肤绷带的方法，所述方法包括向患者一部分皮肤提供组合物，所述组合物包含(i)伯 多胺；(ii)聚异氰酸酯；和(iii)任选多元醇；和让所述组合物在患者皮肤上固化。附图简述

图1是包含实施例1和氢化可的松药物的制剂通过尼龙膜释放的示意图。图2是包含实施例1和氢化可的松药物的制剂的释放速率示意图。本发明实施方案详述下面对本发明进行更详细描述。然而，本发明可以各种不同方式实现，不应理解为 局限于在此列出的实施方案。更恰当地说，提供这些实施方案使得本发明公开内容全面而 完整，并向本领域技术人员充分地传达本发明范围。
本文中所用的术语仅用于描述具体实施方案，而非用于限定本发明。本文中所用 的术语“和/或”包括相关的列出项目的任一种或一种或多种的所有组合物。本文中所用 的单数“一”也包括其复数形式，除非上下文中另外明确指出。还应该理解术语“包含”在 用于本说明书中时说明描述的特征、整数、步骤、工序、元素和/或组分的存在，但不排除一 个或多个其它特征、整数、步骤、工序、元素、组分和/或基团的存在。除非另外定义，本文中所用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本领域技 术人员通常所理解的相同含义。还应理解，如常用字典中定义的那些术语应理解为具有与 相关技术上下文中意义一致的意义且不能理想化或过于形式化地解释，除非本文中明确地 如此定义。本文中引用的所有专利、专利申请和公开物的全部内容都通过引用结合于本文 中。如果存在术语冲突，以本发明说明书为准。本发明实施方案提供了可用于治疗具体的皮肤病和/或保护皮肤的聚(脲-氨 酯)聚合物。本文中还提供可包含根据本发明的聚(脲-氨酯)聚合物的药物组合物。此 外，本文中提供了采用根据本发明的聚(脲-氨酯)聚合物和/或药物组合物治疗皮肤病 和/或皮肤感染的方法。最后，本文中还提供了采用根据本发明实施方案的聚(脲-氨酯) 聚合物和/或药物组合物形成皮肤绷带的方法。I.定义本文中所用的下列术语具有以下意义术语“烷基”是指直链、支链或环状烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲 基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。“低级烷基” 是一小组烷基，是指包含1-4个碳原子的烃基。低级烷基的代表性实例包括但不局限于甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。除非另外指出，术语“烷基”意图包括 取代烷基和未取代烷基。取代烷基可用一个或多个(如一个、两个或三个)合适官能团取 代，所述官能团包括例如卤素、烷基、烷氧基、卤烷基、氨基、羟基、芳基、异氰酸基等。术语“烷氧基”是指官能团-0R，其中R为本文中所定义的烷基。术语“芳基”和“亚芳基”分别指具有一个或多个芳环的单价或二价单碳环体系或 双碳稠合环体系。(亚)芳基的代表性实例包括(亚)奥基、(亚)茚满基、(亚)茚基、 (亚)萘基、(亚)苯基、四氢化(亚)萘基等。除非另外指出，术语“(亚)芳基”意图包 括取代和未取代芳基。取代(亚)芳基可用一个或多个(如一个、两个或三个)合适官能 团取代，所述官能团包括例如烷基和以上针对烷基所示的那些基团。术语“聚(脲_氨酯)聚合物”意指⑴聚(脲)聚合物和(ii)包含脲(_NRC(= 0)NR'-)和氨基甲酸酯(-NR" C( = 0)0-)连接的聚合物，其中R、R'和R"各自独立为 氢、如上定义的烷基或如上定义的芳基。本文中所有聚合物按照反应形成该聚合物的单体 单元描述，如多胺、多元醇、聚异氰酸酯等。术语“聚合物”将理解为包括聚合物、共聚物(如 采用两种或多种不同单体制备的聚合物)、低聚物及其组合，和可制备成相容共混物的聚合 物、低聚物或共聚物。术语“预聚物”是指已反应到中间分子量状态的单体或单体体系。这 种材料能通过活性基团进一步聚合到完全固化的高分子量状态。同样，活性聚合物与未反 应单体的混合物也可称为预聚物。通常这种预聚物为分子量较低(通常在单体分子量和薄 膜聚合物或树脂分子量之间)的聚合物。同样，本领域技术人员将理解单体反应形成聚
6(脲-氨酯)从而一旦形成聚合物，单体就不再存在。然而，本文中描述的一些药物组合物 中，固化前，制剂中单体和聚合物可能都存在，而固化后，残余单体可能仍然保持在固化聚 合物中。术语“多胺”意指每个分子具有至少两个(伯和/或仲)胺官能团的化合物。术语“多元醇”意指每个分子具有至少两个羟基官能团的化合物。术语“聚异氰酸酯”和“聚异硫氰酸酯”一起称为“聚异(硫)氰酸酯”，意指每个 分子分别具有至少两个异氰酸酯或异硫氰酸酯官能团的化合物。术语“药物组合物”和“药物”在本文中可交替使用，是指包含治疗有效量的如下 物质的组合物(i)根据本发明实施方案的聚(脲-氨酯)聚合物、其药学上可接受的盐和 /或其单体；( )药学上可接受的载体；和(iii)任选其它添加剂。术语“药学上可接受的盐”是指由至少一种药学上可接受的无毒酸或碱(包括无 机酸和碱及有机酸和碱)制备的盐。根据本发明实施方案的化合物的药学上可接受的盐包 括其酸加成盐和碱盐，可采用本领域中已知的技术例如但不局限于使所述化合物与所需碱 或酸反应制备。合适的根据本发明实施方案的化合物药学上可接受的碱加成盐包括由铝、 钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐(例如碱金属盐和/或碱土金属盐)；或由赖氨酸、N， N' _ 二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁 卡因制备的有机盐。合适的无毒酸包括但不局限于无机和有机酸，如乙酸、藻酸、邻氨基苯 甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄 糖酸、葡萄糖糠酸、谷氨酸、羟基乙酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁 桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对 氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲基苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和 甲磺酸。因此，具体盐的实例包括昔萘酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、锌盐、钾盐或铁盐。一些实 施方案中，根据给药方式可使用水溶性和水不溶性盐。本文中所用的术语“药学上可接受的载体”是指不会显著改变聚(脲-氨酯)聚 合物生物活性的载体介质。组成药学上可接受的载体的一种或多种物质通常取决于药物组 合物的因素(或针对其预期用途所需的特征)，如预期的给药方式、所需的物理状态(如固 体、液体、凝胶、悬浮液等)、所需稠度、所需外观、所需味道(如果有的话)、给药后的所需药 物动力学特性(如溶解性、稳定性、生物半衰期)、所需释放特征(如(a)速释(如速溶、速 崩)或(b)改性释放(例如延迟释放、缓释、控释))等。如本领域中技术人员所知，合适 的药学上可接受的载体可包括一种或多种物质，其包括但不局限于稀释剂、水、缓冲水、盐 水、0. 3%甘氨酸、含水酒精、等渗含水缓冲剂；水溶性聚合物、丙三醇、聚乙二醇、甘油、油、 盐(如钠盐、钾盐、镁盐和铵盐等)、膦酸酯、碳酸酯、脂肪酸、糖、多糖、稳定剂(如，药物组合 物的制备和/或分布所需和适于其制备和/或分布的、以赋予提高的稳定性的糖蛋白等)、 赋形剂、防腐剂(如用于延长贮存期限，如药物组合物的制备和/或分布所需和适于其制备 和/或分布的)、填充机(如微晶纤维素等)、助悬剂(如海藻酸、海藻酸钠等)、增粘剂(如 甲基纤维素)、味觉增强剂(例如甜味剂、调味剂、掩味剂)、粘合剂(通常，赋予片剂或固 体制剂粘合性；例如明胶，天然和/或合成胶，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、补充剂、崩解 剂(例如羟甲淀粉钠、羟甲基纤维素钠、淀粉等)、分散剂、涂料(通常赋予片剂或固体制剂 表面活性剂；如聚山梨醇酯、滑石、二氧化硅等)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基
7硫酸钠等)或着色剂。其它合适添加剂包括本文中其它地方描述的那些。如本领域中技术 人员所知，在配制过程中考虑如上所述的药物组合物所需特征，可采用本领域中众所周知 的方法和一种或多种药学上可接受的载体将活性成分配制成药物组合物。根据这些所需特 征，通常药物组合物可包含约1 %重量-约80%重量的聚(脲-氨酯)和约10%重量-约 99%重量的药学上可接受的载体。术语“治疗有效量”是指足以预防、最少化或改善/缓解本文中所述一种或多种疾 病的一个或多个症状的根据本发明实施方案的聚(脲-氨酯)聚合物的量。改善/缓解可 视觉上显示出来，如通过实验室测试的红色减少，和/或可通过患者的不适或刺激减少显 示出来。术语“治疗”是指预防或缓解一种或多种本文中所述的疾病。因此，该术语用于预 防性和/或治疗性用途。该术语还用于预防或缓解具体疾病的一种或多种症状，包括预防 或缓解与特定疾病有关的任何感染。本文中所用的术语“细菌”包括来自原核生物王国的任何有机体，包括革兰氏阳 性和革兰氏阴性细菌。这些有机体包括但不局限于如土壤杆菌属(Agrobacterium)、厌 氧杆菌属(Anaerobacter)、7jC杆菌属(Aquabacterium)、固氮根瘤菌属(Azorhizobium)、 芽胞杆菌属(Bacillus)、慢生型大豆根瘤菌属(Bradyrhizobium)、嗜冷细菌属 (Cryobacterium)、埃希氏菌属(Escherichia)、肠道球菌属(Enterococcus)、太阳杆菌属 (Heliobacterium)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、乳酸菌属(Lactobacillus)、甲烷球菌 属(Methanococcus)、甲烧热杆菌属(Methanothermobacter)、微球菌属(Micrococcus)、分 支杆菌属(Mycobacterium)、海洋单胞菌(Oceanomonas)、假单胞杆菌属(Pseudomonas)、 根瘤菌(Rhizobium)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Str印tococcus)、链霉菌 属(Streptomyces)、栖热菌属(Thermusaquaticus)、嗜热好氧杆菌属(Thermaerobacter)、 耐热芽孢杆菌属(Thermobacillus)等属。示例性的细菌包括美国专利申请公开 2003/0068808中描述的那些。本文中所用的术语“病毒”包括任何病毒，包括双链DNA病毒(例如腺病毒 (Adenoviruse) ,M^Mn^ (Herpesviruse)(Poxviruse))(+) - W^C DNA ^f# (如细小病毒(parvoviruse))、双链RNA病毒(如呼肠孤病毒(Reoviruse))、单链(+)有 义RNA病毒(如小核糖核酸病毒(Picornaviruse)、囊膜病毒(Togaviruse))、单链(-)有 义RNA病毒(如正粘液病毒(Orthomyxoviruse)、棒状病毒(Rhabdoviruse))、在生命周期 中具有DNA中间体的单链(+)有义RNA病毒(如逆转录病毒(Retroviruse))和具有RNA 中间体的双链DNA(如嗜肝病毒Ofepadnaviruse))。示例性的病毒包括人乳头瘤病毒、单纯 疱疹病毒和痘病毒。本文中所用术语“真菌”包括任何真菌和霉菌，包括丛枝菌根 (arbuscularmycorrhiza)、分生抱子(conidiophores)、壶菌门(chytridiomycota)、大团囊 菌禾斗块菌禾斗门(blastocladiomycota)、neocallimastigomycota、接合菌门(zygomycota) 和球囊菌门(glomeromycota)。该术语还包括粘菌和水霉菌。示例性的真菌包括假丝酵母 (Candida)、禾比糠马拉癣菌(malassezia furfur)、皮屑芽孢菌(Pityrisporumovalae)和皮 真菌如毛癣菌(Trichophyton)、小孢子菌(Microsporum)和表皮癣菌(Epidermophyton)。II.根据本发明实施方案的聚(脲_氨酯)聚合物
本发明一些实施方案提供了聚(脲-氨酯)聚合物，所述聚合物包含(a)伯和/ 或仲多胺；(b)聚异(硫)氰酸酯和/或其衍生物；(C)任选多元醇；和(d)任选其它共聚 单体。(a)伯多胺和仲多胺本发明一些实施方案中，聚(脲-氨酯)聚合物包括脂族伯多胺和/或仲多胺。所 述伯多胺和/或仲多胺在多胺内还可包括各种其它官能团，其包括聚醚、聚酯、聚碳酸酯和 /或聚丙烯键。一些实施方案中，所述多胺包括含有至少一个聚氧亚烷基二胺的伯二胺。例如，一 些实施方案中，所述多胺包括式1表示的二胺。 式1其中R1和R2各自独立为氢或烷基；η为0或正整数，如1、2、3或4 ；和χ为在1-100内的正整数，且在一些实施方案中，为1、2、3、4、5、10、50或100。示例 性的聚氧亚烷基伯二胺包括 Huntsman PetrochemicalCorporation 生产的 Jeffa mine D-2000 聚醚胺和 Arch Chemicals 生产的Poly-A 27-2000。—些实施方案中，所述多胺包括脂族仲二胺，包括N-烷基聚氧亚烷基二胺。例如， 一些实施方案中，所述多胺包括式2表示的脂族仲胺。 式2其中R1和R2各自独立为氢或烷基；R3和R4各自独立为烷基或芳基；η为0或正整数，如1、2、3或4 ；和χ为在1-100内的正整数；且在一些实施方案中为1、2、3、4、5、10、50或100。本发明一些实施方案中，所述聚(脲-氨酯)中包含的伯多胺和/或仲多胺可包 括(亚)芳基官能团，如(亚)苯基、(亚)萘基等。所述伯多胺和/或仲多胺可还包括各 种其它官能团，如聚醚、聚酯、聚碳酸酯和/或聚丙烯键。一些实施方案中，所述多胺包括芳族伯二胺，如式3表示的化合物。
式3其中a为正整数如1、2、3、4或5。一些具体实施方案中，所述伯胺基各自位于其各 自的苯环的对位上。一些实施方案中，所述多胺包括芳族仲二胺，如式4表示的化合物。
式 4其中a为正整数，如1、2、3、4或5，且R和R'各自独立为烷基或芳基。一些具体 实施方案中，所述仲胺基各自位于其各自的苯环的对位上。示例性的芳族仲二胺包括Dorf Ketal Chemicals 生产的Unilink 4200。正如本领域中技术人员将理解的，不同类型多胺的混合物可用于本发明一些实施 方案中，包括伯胺和仲胺的混合物。(b)聚异氰酸酯/聚异硫氰酸酯本发明一些实施方案中，聚异(硫)氰酸酯包含于所述聚(脲-氨酯)聚合物 中。任何合适聚异(硫)氰酸酯可包含于组合物中，所述组合物包括例如脂族聚异氰酸酯、 芳族聚异氰酸酯、脂环族聚异氰酸酯、杂环聚异氰酸酯和杂芳族聚异氰酸酯。示例性的聚 异氰酸酯包括美国专利2，683，730中定义的多芳基聚异氰酸酯；甲苯二异氰酸酯(也称为 “TDI”)；4，4' 4"-三苯甲烷三异氰酸酯、苯-1，3，5-三异氰酸酯；甲苯-2，4，6-三异氰酸 酯；二苯基-2，4，4'-三异氰酸酯；六亚甲基二异氰酸酯；苯二甲基二异氰酸酯；氯亚苯二 异氰酸酯；二苯基甲烷_4，4' -二异氰酸酯；萘-1，5-二异氰酸酯；二甲苯-α，α ‘ -二 异氰酸酯；3，3' - 二甲基-4，4'-联亚苯二异氰酸酯；3-3' -二甲氧基_4，4'-联亚苯 二异氰酸酯；2' ,3,3' - 二甲基-4，4'-联亚苯二异氰酸酯；5，5'-四甲基_4，4'-联 亚苯二异氰酸酯；2，2' ,5,5'-四甲基-4，4'-联亚苯二异氰酸酯，4，4'-亚甲基双(苯 基异氰酸酯)；4，4'-磺酰基双(苯基异氰酸酯)；4，4'-亚甲基二邻甲苯基异氰酸酯；乙 烯二异氰酸酯；乙烯二异硫氰酸酯；亚乙基二异氰酸酯(ethylidene diisocyanate)；亚丙 基二异氰酸酯；亚丁基二异氰酸酯；亚环戊基-1，3-二异氰酸酯；亚环己基-1，4-二异氰酸 酯；亚环己基-1，2-二异氰酸酯，2，4-甲苯二异氰酸酯；2，6-甲苯二异氰酸酯；4，4' -二 苯甲烷二异氰酸酯；2，2- 二苯丙烷-4，4 ‘ - 二异氰酸酯；对苯二异氰酸酯；间苯-1，5- 二 异氰酸酯；亚二甲苯基二异氰酸酯；1，4-亚萘二异氰酸酯；1，5-亚萘二异氰酸酯；二苯-4， 4' _ 二异氰酸酯；偶氮苯_4，4' - 二异氰酸酯；二苯砜_4，4' -二异氰酸酯；二氯六亚 甲基二异氰酸酯；四亚甲基二异氰酸酯；五亚甲基二异氰酸酯；六亚甲基二异氰酸酯；ι-氨 苯-2，4-二异氰酸酯；亚糠基二异氰酸酯；三苯甲烷三异氰酸酯；1，4_四亚甲基二异氰酸 酯；1，6_六亚甲基二异氰酸酯；2，2，4_三甲基-1，6-六亚甲基二异氰酸酯；1，12_十二亚甲基二异氰酸酯；环己烷-1，3(和-1，4)_ 二异氰酸酯；1-异氰酸基-2-异氰酸基甲基 环戊烷；1-异氰酸基-3-异氰酸基甲基_3，5，5-三甲基-环己烷(异佛尔酮二异氰酸酯 或IPDI) ；二(4-异氰酸基环己基)甲烷；2，4' - 二环己基甲烷二异氰酸酯；1，3_和1， 4_ 二(异氰酸基甲基)环己烷；二-(4-异氰酸基-3-甲基环己基)甲烧，α, α, α ‘, α ‘-四甲基-1，3-1-异氰酸基-1-甲基-4 (3)-异氰酸基甲基环己烷；2，4_、1，3_和/或 1，4_亚苯二异氰酸酯；2，4_和/或2，6_亚甲苯二异氰酸酯；2，4_和/或4，4' -二苯甲烷 二异氰酸酯；1，5_ 二异氰酸基萘；含3个或多个异氰酸酯基的芳族聚异氰酸酯，如4，4'， 4〃 _三苯甲烷二异氰酸酯；三亚甲基二异氰酸酯和六亚甲基二异氰酸酯；二甲苯二异氰酸 酯；1，5_亚萘二异氰酸酯；1，4_亚苯二异氰酸酯；4，4' 二苯甲烷二异氰酸酯(也称为 “MDI”)(Dow公司的ISONATE 125Μ) ;4，4' 4〃 -三苯甲烷三异氰酸酯和3，3 ‘ -二 甲基-4.4' -二苯甲烷二异氰酸酯等。脂族二异氰酸酯如衍生自蓖麻油酸二聚体的脂族 C36 二异氰酸酯也可合适地采用且可购买到，例如DD1-1410 (Henkel Corporation, Resin Division, Minneapolis. Minn.)。聚异氰酸酯的其它实例可在例如 TheDevelopment and Use of Polyurethane Products (聚氨酯产品的发展及用途)，Ε· N. Doyle，McGraw-Hill Book Company，第 27 页(1971)禾口 PolyurethaneHandbook (聚氛酉旨手册)，Gunter Oertel Hauser. Gardner Press (1994)中找到。也可采用两种或更多种聚异(硫)氰酸酯的混合物。此外，可使用相同异氰酸酯或 异硫氰酸酯的不同异构体。例如，一些实施方案中，可使用2，4_甲苯二异氰酸酯和2，6_甲 苯二异氰酸酯的混合物(如80/20或65/35重量)。本发明一些实施方案中，所述聚异(硫)异氰酸酯在环境温度下为液体。液态聚 异(硫)氰酸酯可能有利于聚合物产物的制备且可避免在使聚异(硫)氰酸酯反应前使其 熔化或溶解的需要。合适的液态聚异氰酸酯材料对本领域中技术人员而言是已知的，包括 美国专利3. 394，164中公开的液态聚异氰酸酯。已干净地除去低分子量二异氰酸酯原料的高分子量(如大于500克/摩尔)的聚 异氰酸酯预聚合物可具体用于某些应用中，其中，痕量二异氰酸酯单体的存在在最终应用 中可能是不需要的，例如，当痕量二异氰酸酯单体可能导致刺激或致敏时。本发明的一些具体实施方案中，所述聚异氰酸酯为MDI或其衍生物。MDI为熔点为 38°C的固体且在40°C以上储存时可形成大量不溶二聚体。因此，可采用所谓的“改性”MDI 衍生物，其在室温下为液体且二聚化的趋势减小。改性MDI包括通过使二异氰酸酯与短的 多元醇以2 1的二异氰酸酯与二醇之比，与短的三醇以3 1的二异氰酸酯与三醇之比 反应，或通过将部分混合物转化成式5结构的三官能碳二亚胺基二异氰酸酯三聚物而制备 的那些。这种混合物可从Dow (液态MDI，Isonate 143L)获得。
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式 5 这些改性都可提供具有合适反应活性和较长贮存期限的MDI。某些情况下，每个分 子具有约2. 2个异氰酸酯基的改性MDI在控湿环境和25°C _35°C温度下的贮存期限可高达 6个月。所述MDI还可包括不同异构体的混合物，所述异构体包括2，4和2，2异构体。2位 取代的构型的活性通常不如4位取代的构型。不同异构体的使用可能影响聚(脲-氨酯) 聚合物的聚合构架，此外，当较高百分比的MDI异构体结合入聚(脲-氨酯)时，可得到低 分子量聚合物。此外，2，4-和2，2-键可将“扭接”或“弯曲”引入聚合物链中，这可减少材 料结晶的趋势。MDI衍生物(如异构体)的选择可影响溶液、固化膜(如固化时间)等的性 能。因此，可根据具体应用所需选择MDI (或任何聚异氰酸酯/聚异硫氰酸酯)的组合物。液态聚异氰酸酯也可在MDI合成过程中制备。在通过苯胺与甲醛的缩合制备 MDI的过程中，由此通过将胺基转化成相应的异氰酸酯基，苯胺和甲醛最初形成的双加合 物的一部分可进一步与反应混合物反应形成聚合苯胺衍生物，所述衍生物可转化成异氰酸 酯。通常，这种聚合衍生物的官能度为每个分子约4-约15，有些情况下，约10个异氰酸 酯基。这种聚合的聚异氰酸酯可在蒸馏除去纯MDI后获得。这些聚异氰酸酯产物可单独 使用或与纯MDI混合使用。例如，可使用纯MDI与聚合MDI的未蒸馏反应混合物。这种聚 合 MDI 产品可以商品名如RUBINATE M、RUBINATE LF-168 和RUBINATE LF-209 (Huntsman Polyurethanes，Geisman，LA)，以及 PaPI27、PaPI 135、PaPI 580 禾口 PaPI 901 (Dow, Kalamazoo, MI)购买至lj。本发明一些实施方案中，所述聚异(硫)氰酸酯组分可以聚异(硫)氰酸酯加合 物的形式存在。例如，所述聚异氰酸酯可以包含异氰尿酸酯、异氰酸酯二聚体、缩二脲、氨基 甲酸乙酯、脲基甲酸酯、碳二亚胺和/或噁二嗪三酮基的加合物存在。一些情况下，所述聚 异氰酸酯加合物的平均官能度为2-6，NC0含量为5-30%重量。通常，异氰酸基-异氰酸酯 的平均NC0官能度为3-3.5，NC0含量为5-30%，一些实施方案中，为10-25 %，一些具体的 实施方案中，为15-25%重量。本发明一些实施方案中，存在聚异氰酸酯加合物混合物，如异 氰酸酯和脲基甲酸酯基的混合物。本发明一些实施方案中，所述聚异(硫)氰酸酯组分以预聚合物存在(下文中，统 称为“NC0预聚物”)。这种NC0预聚物可采用任何前面描述的聚异(硫)氰酸酯和/或聚 异(硫)氰尿酸酯加合物与能与聚异(硫)氰酸酯和/或聚异(硫)氰脲酸酯加合物反应 的有机化合物混合来制备。一些实施方案中，这种有机化合物包括多元醇，如本文中描述的 多元醇。一些实施方案中，所述预聚物用数均分子量为400-6000，一些实施方案中，用数均分子量为800-3000的有机化合物制备。此外，一些实施方案中，所述预聚物采用数均分子 量不到400的有机化合物制备。这种分子量可通过末端分析法(0H数)确定。就有机聚异氰酸酯而言，所述预聚物和聚异氰酸酯加合物参考美国专利 5，516，873和美国专利6，515，125及它们所包含的文献。本领域中技术人员应该容易理解任何以上聚异(硫)氰酸酯包括其衍生物的混 合物可结合到本文中描述的聚(脲-氨酯)聚合物中。一些具体实施方案中，采用了 MDI及 其衍生物的混合物，包括BASF Aktiengesellschaft生产的、以商品名Lupranate (如 Lupranate 81和218)销售的那些混合物。(c)多元醇本发明一些实施方案中，没有采用多元醇来制备聚(脲-氨酯)聚合物。这种情 况下，可制备聚(脲)。然而，本发明一些实施方案中，多元醇可结合到所述聚合物，从而可 制备聚(脲-氨酯)聚合物。例如，一些实施方案中，所述聚(脲-氨酯)聚合物中包含脂 族多元醇。一些实施方案中，所述脂族多元醇包括具有式5结构的二元醇。HO- (CH2)n-0H式 5其中n为正整数。一些实施方案中，n为1-6内的正整数，一些实施方案中，在5-9 内，一些实施方案中，n为1、2、3或4。示例性的多元醇包括乙二醇、丙二醇和丁二醇(如1， 3-、1，4_ 和 2，3-丁二醇)。一些实施方案中，所述多元醇包括具有式6结构的二元醇。
H(0|2HpH}p0H R R'式6其中p为正整数，R和R'各自独立为氢或烷基。一些实施方案中，p为1-100内 的整数，具体实施方案中，p为1、2或3 ；具体实施方案中，p为4或更多。示例性的多元醇 包括具有不同分子量(如200、400、600、1000)的聚乙二醇和聚丙二醇。其它多元醇包括三 羟甲基丙烷和 Bayer MaterialScience 生产的、以商品名Mllltranol (如Mllltranol 4012)销售的那些。正如本领域中技术人员将理解的，本发明一些实施方案中可使用多元醇混合物。 一些具体实施方案中，提供了等量的乙二醇和丙二醇。此外，如上所述，一些具体实施方案 中，多元醇可用于与聚异(硫)氰酸酯一起制备预聚物。(d)其它共聚单体本发明一些实施方案中，其它共聚单体可与多胺、(任选)多元醇和聚(异)硫氰 酸酯反应并结合到聚(脲-氨酯)聚合物中。例如，一些实施方案中，硅氧烷可结合到聚 (脲-氨酯)中。硅氧烷链段可赋予涂层额外的耐水性和弹性。此外，硅氧烷如聚二甲基 硅氧烷可用于治疗烧伤，且将这种材料结如此合到聚(脲-氨酯)中可提供所述涂层其它 的有益性能。这种硅氧烷链段可通过将含硅氧烷的多元醇、多胺、聚异氰酸酯、醇、胺和异 氰酸酯结合到反应混合物中而引入聚(脲-氨酯)中。示例性的多元醇和多胺可在美国 专利 3，384，599,4, 737，558,4, 962，178,4, 942，212,5, 221，724,5, 430，121,5, 589，563 和5，196，458 中找到。根据本发明的一些实施方案，氟化的共聚单体也可包含于聚(脲-氨酯)聚合物 中。在需要以下特征的实施方案中，结合到聚脲/氨酯聚合物中的氟化链段可赋予额外的 耐水性/防水性，且可赋予抗烃性和/或低表面张力材料。这种氟化链段可通过将含氟多 元醇、多胺、聚异氰酸酯、醇、胺和异氰酸酯结合到反应混合物中来引入聚(脲-氨酯)中。 这种氟化的共聚单体对本领域技术人员而言是已知的。示例性的氟化共聚单体包括美国专 利 5，453，540.EP0646796B1 和 W0 2007/011593A1 中描述的那些。(e)聚(脲-氨酯)聚合物的合成根据本发明实施方案的聚(脲-氨酯)聚合物可采用本领域技术人员已知的 任何合适技术制备。同样，聚合方法可为均相或非均相的，包括如溶液、沉淀、悬浮和乳 液聚合方法。这些聚合技术已在Principles Inpolymerization(聚合原理)，George Odian (Wiley-Interscience，第4版，2004)中更详细地描述。非均相聚合的具体示例，包括 制备聚脲和聚氨酯及相关聚合物的异氰酸酯基聚合，可在美国专利4，107，256和美国专利 6，197,878 中找到。根据所用的聚合方法，为了防止附聚或沉淀，可能需要其它表面活性剂或稳定剂。 这些添加剂对本领域技术人员而言是众所周知的且可进行选择从而化学结合(如共价连 接)到聚(脲-氨酯)聚合物中。也可对这些添加剂进行选择以免其与制剂中采用的单体 反应。多胺、多元醇、其它单体和聚异(硫)氰酸酯的添加次序和速率可大大地改变所 得预聚物的最终构架。同样，各种制剂可用于获得所需聚合物结构。本发明一些实施方案 中，可将所述多胺、多元醇、聚异氰酸酯和其它共聚单体同时加入溶剂中，或可以特定的次 序添加。为了这个目标，一些实施方案中，一种或多种单体可以连续添加方式(如通过批次 (batch)、半批次或连续聚合方法)加入反应混合物中。此外，在某些情况下，单体的特定组 合物如多胺和聚异氰酸酯或多元醇和聚异氰酸酯可在第一步骤中反应形成聚合的异氰酸 酯预聚物。这种预聚物合成允许进一步控制聚合物构架、溶解性或允许调节最终聚合物表 面的性能。本发明一些具体实施方案中，在第一步骤中将所有多胺和多元醇单体加入溶剂 中，然后在第二步骤中加入异氰酸酯。在这种情况下，异氰酸酯将根据其相对活性以统计学 方式(statisticalfashion)反应并结合多胺和多元醇。可将催化剂加入聚合混合物中以提高或控制聚合或固化速率。这种催化剂对本领 域中技术人员而言是已知的，包括例如美国专利4，960，620中描述的催化剂。所述多胺和多元醇可在室温下与所述聚异氰酸酯反应。然而，一些实施方案中，可 加热反应介质以加快反应。III.根据本发明实施方案的药物组合物本发明一些实施方案中提供了药物组合物，所述药物组合物包含(a)至少一种根 据本发明实施方案的聚(脲-氨酯)聚合物，其药学上可接受的盐和/或其单体；(b)药学 上可接受的载体；和(c)任选其它添加剂。聚(脲-氨酯)聚合物本文中描述的任何聚脲或聚(脲-氨酯)聚合物可包含于根据本发明实施方案的 药物组合物中。此外，固化后将形成这种聚合物的单体也可包含于根据本发明实施方案的药物组合物中。此外，任何聚脲聚合物、聚(脲-氨酯)聚合物及其单体的混合物可存在于 根据本发明实施方案的药物组合物中。(b)药学上可接受的载体/溶剂根据本发明的一些实施方案，聚(脲/聚氨酯)药物组合物包含药学上可接受的 载体。一些实施方案中，所述药学上可接受的载体为能完全溶解单体(多胺和聚异(硫) 氰酸酯，和任选多元醇及其它共聚单体)的溶剂。此外，一些实施方案中，所述药学上可接 受的载体将减少聚(脲-氨酯)单体中反应基团之间的反应和/或减少或防止聚(脲-氨 酯)固化或凝胶化直到所需时刻，如在例如通过蒸发除去溶液中的溶剂时。在本发明一些具体实施方案中，所述药学上可接受的载体包括如下溶剂醛；酮； 酯；邻_、间-或对-二甲苯；N-甲基吡咯烷酮；Solvesso溶剂；烃类溶剂如石油烃类溶 剂；内酯；硅氧烷或以上任何物质的混合物。其它溶剂可在美国专利公开2006/021627和 2006/008856A1 以及美国专利 3，577，516,4, 987，893,5, 103，812,6, 458，376,6, 994，863、 5，874，481 中找到。一些实施方案中，醛或酮溶剂具有式7所示的结构。 式7其中R和R'各自独立选自氢和烷基。一些实施方案中，所述烷基可包含1、2、3或 4个碳原子。一些实施方案中，R和R' —起形成环，如五元或六元环。示例性的酮包括丙 酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮和N-甲基环己酮。示例性的醛包括乙醛、丙醛、丁醛和 异丁醛。作为另一实例，一些实施方案中，酯溶剂具有式8所示的结构。 式8其中R为氢、烷基(如包含1、2、3或4个碳原子的烷基)或烷氧基(如包含1、2、 3或4个碳原子的烷氧基)；R'为烷基(如包含1、2、3或4个碳原子的烷基)。一些实施 方案中，R和R' —起形成环，如包含2、3、4或5个碳原子的环。示例性的酯溶剂包括乙酸 甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸甲基丙酯。本发明一些具体实施方案中，硅氧烷基溶剂如六甲基二硅氧烷、五聚环甲基硅酮、 四聚环甲基硅酮及其混合物可用于本发明聚(脲-氨酯)组合物中。其它合适硅氧烷溶剂 已在Salamone等的美国公开2007/0041935和Panin的美国专利6，280，752、Appino的美 国专利5，582，815和Sejpka的美国专利5，738，857中描述。(c)其它添加剂/制剂根据本发明的一些实施方案，本文中描述的组合物可包含其它添加剂，包括但不 局限于催化剂、UV吸收剂、填充剂、增塑剂、发泡剂、流变改性剂、增粘剂、附着力促进剂和美 国专利申请公开2006/0216267中描述的那些。其它添加剂在本文中其它地方描述。一些具体实施方案中，本发明制剂适合于医用局部给药和用于个人护理和/或卫
15生(如肥皂、皮肤膏和/或洗液、肥皂、清洁剂、洗发精、揩布、湿餐巾纸、胶体等)。其它实施 方案中，所述制剂为容易用于治疗预期疾病的凝胶、乳液、洗液或膏体形式。另外一些实施 方案中，所述制剂可直接涂敷到皮肤或绷带上以进行伤口处理。一些具体实施方案中，局部组合物可包含聚(脲-氨酯)聚合物、其盐和/或其单 体及维生素E、维生素A、共轭亚油酸及必要的脂肪酸。本文中公开的局部组合物适于局部 涂敷到哺乳动物皮肤上。如上所述，所述载体可为多种形式，如雾状、乳液状、泡沫状、液体 状、膏状、油状、洗液状、药膏状、凝胶状和固体状。如果是溶液，可将其冻干成粉，然后在使 用前再生。就分散液和悬浮液而言，合适的载体和添加剂包括含水胶、纤维素、硅酸盐或油。一些具体实施方案中，合适的药学上可接受的局部载体包括但不局限于水、甘油、 醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯和矿物油。合适的局部美容学可接受的载体包括但 不局限于溶液、乳液、分散液、悬浮液、浆液、酏剂等，其中合适的载体和添加剂为水、醇、油、 二元醇、防腐剂、调味剂、着色剂、悬浮剂、石油冻、矿脂、矿物油、植物油、动物油、有机和无 机蜡(如微晶、石蜡和地蜡)、天然聚合物(如黄原胶、明胶、纤维素、骨胶原、淀粉或阿拉伯 树胶)、合成聚合物、醇、多元醇等。优选地，由于其无毒局部性，药学上和/或美容学上可接 受的载体基本混溶于水中。这种水混溶性载体组合物也可包括缓释或延迟释放载体如脂质 体、微海绵、微球或微胶囊、水基药膏、油包水或水包油乳液、凝胶等。除了液体外，根据本发明实施方案的组合物可为气溶胶或非气溶胶喷剂。气溶胶 喷雾剂，无论由固体或液体粒子制备的，均可采用气溶胶发生器制备。任何合适推进剂可用 于实施本发明。具体来讲，以喷雾形式施加的制剂如可分散浓缩剂或粉剂可包含表面活性 剂，如润湿剂和分散剂，例如甲醛与萘磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、木质素磺酸盐、脂肪醇硫酸 盐和乙氧基化的烷基酚和乙氧基化的脂肪醇的缩合产物。一些具体实施方案中，适合局部涂敷到皮肤上的制剂可为如下形式药膏、膏剂、 洗液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶剂或油剂。可使用的载体包括石油冻、羊毛脂、聚乙二 醇、醇、促透剂及以上两种或更多种的组合。适合于直肠给药的制剂可制成栓剂。这些可通过如下方法制备将本文中所述的 化合物与一种或多种常规赋形剂或载体例如可可油、聚乙二醇或制栓蜡混合，它们在室温 下为固体，但在体温下为液体，从而在直肠内熔化并释放本文中所述的聚合物和组合物。(d) “单组分”制剂根据本发明的一些实施方案，药物组合物可配制成单组分制剂。本文中所用的术 语“单组分”是指不需要固化剂或促进剂以使所述制剂固化并形成膜的“一锅”制剂。相反， 所述制剂可以其储存方式给药给所需患者，而无需将所述制剂与另一组分结合或混合。这种单组分制剂可通过降低制剂中组分的反应性获得。为了实现该目的，所述单 组分制剂可通过明智地选择合适量的各组分及合适量和类型的溶剂来制备。例如，一些实 施方案中，所述溶剂在制剂中的量为约10%重量-约95%重量。一些具体实施方案中，所 述溶剂在制剂中的量为约50 %重量-约90 %重量。此外，一些实施方案中，多胺组分包含 约0.5%重量-5%重量的仲多胺。此外，所包含的特定聚异(硫)氰酸酯还可能影响反应 性，从而特定的聚异(硫)氰酸酯可用于获得单组分制剂。例如，可使用具有高百分比(如 10% -40% )的2位取代苯基异氰酸酯基的改性MDI聚异氰酸酯，如改性的MDI聚异氰酸 酉旨，包括Lupranate 218 禾口Lupranate 81。
一些实施方案中，所采用的溶剂量为足以溶解第一组反应物(多胺和任选多元醇 及任何其它共聚单体)和第二反应物聚异(硫)氰酸酯，并允许其反应产物即聚(脲-氨 酯)保留在溶液中而不形成沉淀或凝胶化的量。通常，所采用的溶剂量为反应溶液总体积 的约10-80%。根据具体施用需求所需的粘度来调节溶剂量。通常，在室温下反应产物的粘 度为约0. 05厘泊-约1800厘泊。根据本发明的一些实施方案，单组分聚(脲-氨酯)组合物可储存较长时间，如在 25 °C下超过3个月而不形成沉淀或凝胶化，在25 °C下超过6个月而不形成沉淀或凝胶化，或 甚至在25°C下超过1年而不形成沉淀或凝胶化。因此，这种组合物可以能除去至少一部分 药学上可接受的载体从而导致固态的固化聚(脲-氨酯)材料形成的任何方式施用。尽管所述方法和一锅制剂能制备聚合材料而不使用封闭剂、封端化学改性物或热 活化催化剂如己内酰胺、B-羰基化合物(如乙酰乙酸乙酯、丙二酸乙酯)、醇和肟；可按需使 用聚合产物制备中采用的各种聚合添加剂。例如，在需要的情况下可使用下列聚合试剂如 催化剂、紫外吸收剂、填充剂、增塑剂、发泡剂等。这些添加剂的其它信息可在美国专利公开 2006/0216267和本文中其它地方找到。III.使用根据本发明实施方案的聚(脲_氨酯)聚合物和药物组合物的方法根据本发明的一些实施方案，提供了治疗具体皮肤病和感染的方法。一些实施方 案中，所述方法包括给药给患者根据本发明实施方案的聚(脲-氨酯)聚合物。一些实施 方案中，方法包括给药给所需患者治疗有效量的根据本发明实施方案的药物组合物。一些 具体实施方案中，给药包括将根据本发明实施方案的聚(脲-氨酯)或药物组合物涂敷到 受感染的皮肤上。本文中所述的皮肤病和感染的治疗可改善症状如疼痛、不舒服、肿胀和/ 或感染。具体的皮肤病和感染包括本文中描述的那些。本发明一些实施方案提供了治疗皮疹的方法，所述皮疹包括通过与致皮疹源如毒 漆树、毒橡树、毒常春藤接触导致的那些。本发明一些实施方案提供了治疗咬伤或叮伤的方法，所述咬伤或叮伤来自如蜜 蜂、小黄蜂、黄蜂、棕隐士蜘蛛、蜘蛛、蚊子、猫和狗。本发明一些实施方案提供了治疗烧伤的方法，所述烧伤为，例如二级或更低的那 些，包括晒伤。本发明一些实施方案提供了治疗红斑痤疮的方法。本发明一些实施方案提供了治疗疮(如褥疮)的方法。本发明一些实施方案提供了治疗疱疹疮的方法。本发明一些实施方案提供了治疗卡波西氏肉瘤和与HIV和/或AIDS有关的其它 皮肤病的方法。本发明一些实施方案提供了治疗疤痕(如手术或肥厚性结疤导致的疤痕)的方 法。本发明一些实施方案提供了治疗疣(如跖疣)的方法。本发明一些实施方案提供了治疗痔疮和肛门括约肌撕裂的方法。本发明一些实施方案提供了治疗割伤和刮伤的方法。本发明一些实施方案提供了治疗皮肤细菌感染的方法，其中所述感染由任何类型 的细菌导致或加剧。一些实施方案中，所述细菌感染由至少一种以下细菌导致或加剧甲氧西林敏感、耐甲氧西林、万古霉素敏感和耐万古霉素的葡萄球菌(包括金黄色葡萄球菌、 表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)、糖肽 介导(glycop印tideintermediaary)-敏感的金黄色葡萄球菌(GISA)、青霉素敏感和耐青 霉素的链球菌(包括肺炎链球菌、产脓链球菌、无乳链球菌、鸟链球菌、牛链球菌、乳酸链球 菌、血链球菌(S. sangius)和C群链球菌、G群链球菌和草绿色链球菌)、肠球菌(包括万古 霉素敏感和耐万古霉素肠球菌株如粪肠球菌和屎肠球菌)、艰难梭菌、梭状梭菌、无害梭菌、 产气荚膜梭菌、多枝梭菌、流感嗜血杆菌、单核细胞增生李斯特菌、杰氏棒杆菌、双岐杆菌、 产气真杆菌、迟缓优杆菌、嗜酸性乳杆菌、益生菌、植物乳杆菌、乳球菌属、明串珠菌属、片球 菌、厌氧消化链球菌、P. asaccorolyticus、大消化链球菌、微小消化链球菌(P. micros)、普 氏消化链球菌、P. productus、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、放线菌属、莫拉 菌属(包括卡他莫拉菌)和埃希菌属(包括E. coli)、分支杆菌(结核分支杆菌、麻风杆菌、 鸟分支杆菌复合体、禽分枝杆菌副结核亚种、沼泽分支杆菌、草分支杆菌、耻垢分枝杆菌)、 铜绿假单胞菌、藤黄微球菌和粘质沙雷氏菌。本发明一些实施方案中，用根据本发明实施方案的组合物与至少一种其它抗菌 剂、抗病毒剂或抗真菌剂联合治疗所述细菌感染。所述至少一种其它抗细菌剂、抗病毒剂 或抗真菌剂可局部给药或以任何其它给药路径给药(如口服、注射等)。此外，根据本发 明实施方案的组合物和所述至少一种其它抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂可同时使用或相 继使用。示例性的抗细菌剂包括但不局限于青霉素及相关药物、碳青霉烯、头孢菌素及相 关药物、红霉素、氨基糖苷类、崔西杆菌素、短杆菌肽、莫匹罗星、氯霉素、甲砜氯霉素、梭链 孢酸钠、林可霉素、氯林可霉素、大环内酯类、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大观霉素、四 环素、万古霉素(vanomycin)、替考拉宁、链阳性菌素、抗叶酸剂包括磺胺、甲氧苄啶及其组 合物和乙胺嘧啶、合成抗细菌剂包括硝基呋喃、扁桃酸乌洛托品和马尿酸乌洛托品、硝基咪 唑、喹诺酮、氟喹诺酮、异烟胼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸(PAS)、环丝氨酸、卷曲 霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、缩氨硫胺、紫霉素、衣霉素(eveminomycin)、糖肽、甘氨酰 环素(glyclyclycline)、酮内酯、噁唑烷酮；亚胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素钙、庆 大霉素、头孢曲松、Ziracin、LY 333328、CL 331002、HMR 3647、利奈唑胺(Linezolid)、共 杀素、氨曲南(Aztreonam)和甲硝唑(Metronidazole)、依匹普林(Epiroprim)、0CA-9983、 GV-143253、山费培南钠、CS-834,比阿培南(Biapenem)、A-99058. 1、A-165600、A-179796、 KA 159、达内霉素 A(DynemicinA)、DX8739、DU 6681、头孢瑞南(Cefiuprenam)、ER 35786、 头孢噻利(Cefoseli)、Sanfetrinem celexetil、HGP_31、头孢匹罗(Cefpirome)、HMR_3647、 RU-59863、Mersacidin、KP 736、利福拉齐(Rifalazil)、Kosan、AM 1732、MEN 10700、来那 培南(Lenapenem)、B0 2502A、NE-1530、PR 39、K1 30、0PC 20000、0PC 2045、Ven印rim、PD 138312、PD 140248、CPI 11905、硫培南(Sulopenem)、利替培南酯、R0-65-5788、环噻唑烧、 Sch-40832、SEP-132613、美加球菌素 A、SB-275833、SR-15402、SUN A0026、T0C 39、卡芦莫 南、头孢唑兰、头孢他美酯和T3811。本发明一些实施方案提供了治疗皮肤病毒感染的方法，其中所述感染由任何类型 的病毒引起或加剧。一些实施方案中，所述感染由至少一种以下病毒引起或加剧人乳头状瘤病毒、单 纯疱疹病毒和痘病毒。一些实施方案中，用根据本发明实施方案的组合物与至少一种其它
18抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂联合治疗所述病毒感染。所述至少一种其它抗细菌剂、抗病 毒剂或抗真菌剂可局部给药或以任何其它给药路径给药(如口服、注射等)。此外，根据本 发明实施方案的组合物和所述至少一种其它抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂可同时使用相 继使用。本发明一些实施方案提供了治疗皮肤的真菌感染的方法，其中所述感染由任何类 型的真菌引起或加剧。一些具体实施方案中，所述感染由至少一种以下真菌导致或加剧假 丝酵母、糠秕马拉色菌、皮屑芽胞菌(pityrisporumovalae)和皮真菌如毛癣菌、小孢子菌 和表皮癣菌。本发明一些实施方案中，用根据本发明实施方案的组合物与至少一种其它抗 细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂联合治疗所述真菌感染。所述至少一种其它抗细菌剂、抗病毒 剂或抗真菌剂可局部给药或以任何其它给药路径给药(如口服、注射等)。此外，根据本发 明实施方案的组合物和所述至少一种其它抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂可同时使用或相 继使用。本发明一些实施方案提供了在患者一部分皮肤上形成绷带的方法。所述方法包括 提供根据本发明实施方案的组合物到皮肤上；和使所述组合物在皮肤上固化。如本领域技术人员将理解，一种或多种皮肤病或感染(例如细菌、病毒和/或真菌)可能同时存在，根据本发明实施方案的的一种或多 种组合物，任选与至少一种其它抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂联合，可用于治疗所述皮肤 病和/或感染中的一种、一些或所有。此外，一些实施方案中，通过本文中描述的方法形成 的皮肤绷带还可用于治疗与所述皮肤绷带接触的皮肤的皮肤病和/或感染。适合治疗的患者包括但不局限于鸟类和哺乳动物患者。本发明中的哺乳动物包括 但不局限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物(如大鼠和小鼠)、兔、灵长类、人等，及 尚未出生的哺乳动物。本发明任何需要治疗的哺乳动物患者都是合适的。优选人类患者。 两种性别及任何发育阶段(即新生、婴儿、幼儿、青少年、成人)的人可按照本发明治疗。本发明中示例性的鸟类包括小鸡、鸭、火鸡、鹅、鹌鹑、野鸡、平胸类鸟(如鸵鸟)和 驯化了的禽类(如鹦鹉和金丝雀)以及未出生的鸟。本发明还可在动物患者，特别是哺乳动物患者如小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马上实 施，以供兽医使用，以及药物筛选和药物开发。组合物的用量将取决于各种因素，如制剂中所用的化合物、处理目的(预防或治 疗)、待治疗的疾病种类和施用时间。可使用给予根据本发明实施方案的聚(脲-氨酯)或药物组合物的任何合适方 法。一些实施方案中，所述聚(脲-氨酯)或药物组合物可局部涂敷到皮肤上。例如，聚 (脲_氨酯)或药物组合物可为液体、膏状、洗液、乳液状或其它制剂，这种制剂可直接涂在 皮肤上，或者通过手涂敷、通过涂覆器、通过喷雾或气溶胶，或通过将药物涂敷到皮肤上的 任何已知方法。就直肠撕伤而言，可采用栓剂施加根据本发明实施方案的聚合物和组合物。本发明一些实施方案中，在施加根据本发明实施方案的药物组合物之前，对皮肤 或组织进行预处理可能是有利的。例如，在不希望聚合物膜强力附着在组织上的情况(如 烧伤处理)下，用结合有能与聚(脲-氨酯)中的残余异氰酸酯基反应的低表面能的表面 活性剂的清洗溶液对皮肤进行预处理可减少异氰酸酯基与组织的反应，从而减少附着力。 相反地，在希望聚(脲-氨酯)强力附着的情况(如伤口闭合/皮肤绷带)下，用除去能与聚(脲-氨酯)中的异氰酸酯官能团反应的化合物的清洗溶液对皮肤进行预处理能使异氰 酸酯官能团与皮肤或组织中的胺和羟基官能团反应，从而提高附着力。此外，羧酸(如脂肪 酸)等已知能促进/催化异氰酸酯基固化反应的化合物可用于皮肤的预处理和/或清洗。 用于预处理时可促进或提供聚(脲-氨酯)膜粘附控制的其它化合物包括含有能与异氰酸 酯官能团反应的醇、胺或其它亲核基团的聚合物或单体。这种化合物的实例有聚乙烯醇、聚 乙酸乙烯酯、聚乙烯胺、聚乙烯基乙酰胺及其共聚物。一些实施方案中，一种具体的聚(脲-氨酯)或药物组合物可用于一种以上上述 皮肤病。此外，一些实施方案中，聚(脲-氨酯)或药物组合物可既可用作聚合物皮肤绷带， 也可用于治疗本文中所述的至少一种皮肤病。现在将参考以下实施例对本发明进行描述。应当理解的是这些实施例用于对本发 明进行说明，而非对权利要求书定义的本发明范围进行限定。
实施例以下各实施例中，以给定的次序添加试剂，每次试剂添加之间搅拌约5分钟。MDI 最后加入且边搅拌边缓慢添加。整个反应过程中反应保持在室温ca.7(TC。异氰酸酯完 全加入后，搅拌反应物约10分钟，然后转移到样品瓶中进行储存，接着采用高效液相色谱 (HPLC)、凝胶渗透色谱(GPC)、凝胶渗透色谱-多角度光散色检测(GPC-MALS)、核磁共振光 谱(NMR)到傅里叶变换红外光谱(FT-IR)联用表征以确定分子量、验证化学结构和反应完成度。实施例1丙酮850ml甲基乙基酮100ml聚醚胺；D-200060.0ml仲二胺；U0P420015.0ml聚醚多元醇；Multranol4012 20.0ml乙二醇5.0ml丙二醇5.0mlMDI Lupranate 514332.0ml 所得产物为透明米白色溶液，少量白色固体从其中沉淀出来并沉降到反应瓶瓶 底。采用FT-IR光谱和NMR光谱验证结构，表明活性预聚物中仅存在小部分异氰酸酯基。以 聚苯乙烯为标准物，进行GPC表征得到的数均分子量为1，990g/mol，重均分子量为6，910g/ mol和多分散性指数为3. 5。色谱中没有观察到对应残余原料的峰。实施例2丙酮212.5ml甲基乙基酮25ml聚醚胺；D-200015.0ml仲二胺；UOP42003.75ml聚醚多元醇；Multanol4012 5.0ml乙二醇1.25ml
丙二醇1.25mlMDI ；Lupranate 818. 0ml所得产物为透明米白色溶液，少量白色固体从其中沉淀出来并沉降到反应瓶瓶 底。采用FT-IR光谱和NMR光谱验证结构，表明活性预聚物中仅存在小部分异氰酸酯基。以 聚苯乙烯为标准物，进行GPC表征得到的数均分子量为1，960g/mol，重均分子量为9120g/ mol和多分散性指数为4. 6。色谱中没有观察到对应残余原料的峰。实施例3 (其它)丙酮212.5ml甲基乙基酮25ml聚醚胺；D-200015.0ml仲二胺；U0P42003.75ml聚醚多元醇；Multanol40125.0ml乙二醇1.25ml丙二醇1.25mlMDI ；Lupranate 818. 0ml所得产物为透明米白色溶液，少量白色固体从其中沉淀出来并沉降到反应瓶瓶 底。采用FT-IR光谱和NMR光谱验证结构，表明活性预聚物中仅存在小部分异氰酸酯基。以 聚苯乙烯为标准物，进行GPC表征得到的数均分子量为1，740g/mol，重均分子量为3，110g/ mol和多分散性指数(Mw/Mn)为1.8。色谱中没有观察到对应残余原料的峰。实施例4在此实施例中，首先将聚醚胺(D-2000)溶解于400ml丙酮与50ml甲基乙基酮的 混合物中。然后缓慢加入MDI (Lupranate 5143)32. 0ml以形成聚醚胺预聚加合物。将剩余 的丙酮和甲基乙基酮放入第二反应瓶中，边搅拌边依次加入剩余试剂。在剩余共聚单体都 溶解后，将聚醚胺/MDI预聚加合物缓慢加入第二反应瓶。所得制剂是透明、浅黄色的。 实施例5通过使Lupranate 5143和聚醚二胺D-2000在400ml丙酮中预反应制备实施例1 的制剂。然后将所得溶液缓慢加入剩余成分中。得到混浊的聚(氨酯-脲)溶液。实施例6
21
制备实施例1的制剂，所不同的是用等量丙酮代替MEK。实施例7[制备实施例1的制剂，所不同的是用化学计量相当的量的聚醚二醇D-2000分别 代替一半的乙二醇和一半的丙二醇。实施例8采用体外释放实验(IVRT)用氢化可的松药物对实施例1制备的聚(脲_氨酯) 制剂的药物输送潜能进行评价。图1表明使用一次所述制剂形成的膜允许氢化可的松立 即通过。该结果说明所得聚(脲-氨酯)膜能输送药物。实施例9在5分钟间隔内将带有氢化可的松药物的实施例1制备的聚(脲-氨酯)制剂涂 到2x，5x和10x的膜表面上。采用体外释放实验(IVRT)对所得膜进行评价。结果显示于 图2中。氢化可的松的释放是可预测的且反比于涂敷次数(和由此导致的膜厚度)。因此， 可通过膜厚度控制药物的释放速率。这些结果表明所述聚合物膜可将试剂(药物)结合到 其基体中并以恒定速率释放它。实施例10在根据实施例1制备的聚(脲_氨酯)制剂形成的膜上进行水蒸气透过测试。如 下按照测试方法ASTM E 96/E 96M-05进行测试在铝杯中装入水直到顶部以下19士6mm， 用样品膜密封杯口。每个样品重复三次。将样品放入用硝酸镁饱和溶液保持控制湿度的密 封室中。用固态感测器记录温度和湿度，定期(每三天和四天，交替)对杯子称重直到观察 到稳定的质量损失速率。测试时室内的平均温度接近23°C，平均湿度为74%。通过质量损失速率、温度、湿度、杯径和膜厚度计算膜样品的渗透率并列于表1 中。对获得的原始值进行边缘遮盖、静空气阻力和表面阻力校正。水透过速率足够高从而 不需要浮力校正。结果清楚地表明所得膜允许足以帮助伤口愈合的水蒸气透过。表1聚(脲-氨酯)膜样品的水蒸气透过结果 实施例11按照测试方法ANSI/AAMI/ISO 10993-11对根据实施例1制备的聚(脲_氨酯) 制剂样品的系统毒性[急性、注射]进行测试；在单次IP注射70°C /24hr盐水和植物油提 取物后在小鼠内对毒性进行3日大体观察；每种提取物用5只患白化病的首次用于实验的 小鼠，用5只小鼠作为对照。合格标准如果用测试品提取物处理的动物没有一个比那些用对照物处理的动物
22表现出明显大的生物反应性，则测试品满足USP要求。结果由于没有观察到明显的生物反应性，该测试品满足采用列出的提取介质和 条件的USP系统注射测试的要求。实施例12按照ANSI/AAMI/IS0 10993-10对根据实施例1制备的聚(脲-氨酯)制剂样品 的延迟超敏[致敏]进行测试；采用Buehler反复贴片法(r印eated patchmethod)确定致 敏反应，但改进成包括较长诱发接触期。在10只测试豚鼠的已剃区域用测试品进行贴片， 用5只豚鼠作为阴性对照。测试品未掺水使用，对照品也制备同样的贴片。动物包裹有弹 性绷带，用低过敏材料带固定。接触至少6小时后移走绷带和贴片。在24+/-2hr[休息期] 对这些部位的红斑和浮肿进行评价。在第7天和第14天重复该步骤以进行总共3次诱发。 2周休息期后，用合适的测试或对照品对动物进行局部激发。接触至少6小时后移走激发贴 片。移走贴片后在第24小时和第48小时再次观察皮肤贴片部位的红斑和浮肿。合格标准测试结果基于致敏反应的发病率和严重性。测试组获得的任何皮肤反 应评分大于阴性对照组获得的评分被认为表示明显致敏。结果在研究过程中没有观察到不利反应，且按照测试标准，就该研究中使用的动 物而言测试品没有致敏性病率和0%严重度]。实施例13按照ANSI/AAMI/IS0 10993-10对根据实施例1制备的聚(脲-氨酯)制剂样品 的皮内反应性(刺激)进行测试通过将0. 5ml未掺水测试品或阴性对照[自来水]涂敷 到三只患白化病的兔子的背部已剃皮肤上并保持至少4小时来确定皮肤刺激性。解开包裹 后在第1、24、48和72小时采用稀释的酒精轻轻擦拭皮肤来观察皮肤刺激[红斑、红肿、坏 死]。合格标准如果所有动物的测试样品和载体空白评分的差异为1. 0或更低，则满 足测试要求。结果满足所述测试的要求。在任何观察期所有动物的测试或对照部位都没有观 察到明显皮肤反应[评分=0]。实施例14采用ISO洗提测试[MEM提取物]按照USP 87和ANSI/AAMI/IS010993-5细胞培 养基洗提方法在轻微分汇合的小鼠L-929细胞上对根据实施例1制备的聚(脲_氨酯)制 剂样品的细胞毒性进行测试。用37°C/24hr提取物进行三次测试和一次对照。细胞提取物 培养48小时后测定反应性和细胞毒性。合格标准细胞培养条件根据如ANSI/AAMI/IS0 10993-5中的标准的毒性刻度解 释。如果细胞培养条件表明无细胞裂解和离散的胞质内颗粒，则认为样品是无毒的。结果在此敏感的直接接触测试中，按照ISO 10993中的评分依据，测试品显示无 到轻微的细胞毒性。实施例15采用琼脂覆层测试对根据实施例1制备的聚(脲-氨酯)制剂样品的细胞毒性进 行测试此测试对在小鼠胚胎纤维原细胞单层[L929细胞]上的材料或溶液的可扩散组分 的细胞毒性进行评价。将琼脂层加到稍微分汇合的汇合细胞单层上以保护细胞免受机械损伤。将样品涂敷到消毒过滤纸片上；四片直接放在琼脂层上并培养细胞24小时。合格标准如果接触样品的细胞培养没有显示出轻微[2级]以上的反应性，则该 测试样品满足USP要求。结果培养后，采用报告中描述的分级评价标准对细胞进行显微镜下评价。所有结 果显示“2”级[边界失败]。实施例16采用染色体畸变试验对根据实施例1制备的聚(脲-氨酯)制剂样品的基因毒性 进行测试在S9代谢活化存在和不存在下用盐水和产物膜的PEG提取物[37°C下72小时] 处理中国仓鼠卵巢细胞，这用于从样品副产物中筛选有机体诱变剂。使“激活的”细胞接触 测试和对照提取物3-4小时；使未激活的细胞接触测试和对照提取物16-18小时。收获之 前，确定细胞的细胞毒性。然后收获、固定、用Giemsa对细胞进行染色、盖片并在显微镜下 确定染色体畸变。所有测试重复三次。合格标准以0-4的刻度对细胞毒性进行评分，并对阳性、阴性对照和测试提取物 的各种染色体畸变数目和种类进行评分，其一定在阴性对照显示的范围内，该范围被认为 是非基因毒性的。结果在所有条件下测试提取物都没有细胞毒性效果；处理样品中的多倍体、核 内复制速率和有丝分裂指数与阴性对照相同，表明所得产物不是基因毒性的。实施例17用体外小鼠淋巴瘤细胞对根据实施例1制备的样品的诱变性进行测试盐水和聚 乙二醇提取物[37°C下72hr]用72cm2聚合物膜制备并按照IS010993 3用于处理指示细 胞。再次使用S9活化体系从测试样品的副产物中筛选诱变剂。阴性和阳性对照与测试品 同时进行以提供自发和可诱导的突变频率范围。合格标准在确定突变频率和克隆效率之前必须首先用阴性和阳性对照确定在测 试范围内测试是有效的。结果按照要求进行盐水和PEG对照，用这些提取物确认该测试，其产生的结果完 全在阴性对照范围内，表明所得产物没有诱变性。盐水和聚乙二醇提取物用72cm2聚合物 膜制备并用于处理指示生物[沙门菌]。再次使用S9活化体系从测试样品的副产物中筛选 诱变剂。合格标准与阴性对照相比，诱变剂的回复体数目提高两倍。结果所有5个测试株中提取物没有导致回复体提高两倍，且现场测试显示没有 回复区或毒性区，表明所得产物不是致突变的。实施例18将根据实施例1的制剂涂敷到患者手和脚上的火蚁咬伤部位上。瘙痒几乎立即消退。实施例19将根据实施例1的制剂涂敷蜘蛛咬伤部位上，瘙痒和灼热感立即消退。咬伤部位 没有观察到其它有害效果。实施例20将根据实施例1的制剂涂敷到由于毒常春藤导致大片皮炎的患者胳膊上。短暂灼热后，疼痛、瘙庠和肿胀消退。实施例21将根据实施例1的制剂涂敷到患者手掌上的2〃深切口上。保持伤口闭合约30 秒，这时所述制剂变干并固化，保持伤口闭合并停止流血。相关的疼痛和抽痛消退。实施例22将根据实施例1的制剂涂敷到患者膝盖上的严重擦伤处。非常短暂的刺痛后，疼 痛消退，流血停止且所得聚合物膜在受损皮肤上形成了保护绷带。实施例23将根据实施例1的制剂涂敷到由牛皮癣产生的皮疹上。瘙庠和灼热消退且所得聚 合物膜在皮疹上形成了保护膜。实施例24将根据实施例1的制剂涂敷到疱疹痛处，使得瘙痒和灼热减轻并在水泡上形成保 护屏障。实施例25将根据实施例1的制剂涂敷到由玫瑰糠疹产生的皮疹上。瘙庠和发红消退，且所 得聚合物膜在皮疹上形成保护层。实施例26将根据实施例1的制剂涂敷到头皮的严重晒伤处。疼痛和不舒服消退，且所述聚 合物膜在晒伤皮肤上形成保护层。实施例27将根据实施例1的制剂涂敷到患者手上的烧伤处。疼痛和肿胀消退，且所述聚合 物膜在受损皮肤上提供保护层。实施例28将根据实施例1的制剂涂敷到手术缝线处并形成保护层。因此，已经对本发明的某些实施方案进行描述，应当理解的是附录权利要求书定 义的本发明不受到以上说明书中列出的具体细节的限制，许多明显的变型是可能的，而不 违背下文中要求保护的精神或范围。以下权利要求用于确保本申请满足所有权限的在先申 请的所有法定要求，并不应理解为列出了本发明的全部范围。
权利要求
一种治疗皮肤病的方法，所述方法包括给药给所需患者治疗有效量的组合物，包括局部施用一组合物，所述组合物包含(i)伯二胺；(ii)芳族仲二胺；(iii)聚异氰酸酯；和(iv)任选的多元醇。
2.权利要求1的方法，其中所述伯多胺包括聚醚。
3.权利要求1的方法，其中所述伯多胺、芳族多胺和多元醇中的至少一种与所述聚异 氰酸酯反应形成聚脲、聚氨酯和/或聚氨酯预聚物。
4.权利要求1的方法，其中所述伯多胺包括聚氧丙烯二胺。
5.权利要求1的方法，其中所述芳族仲二胺包括N，N-二烷氨基二苯甲烷或二(仲丁氨基)二苯甲烷。
6.权利要求1的方法，其中所述聚异氰酸酯包括如下中的至少一种二苯基甲烷二异 氰酸酯(MDI)、单体MDI的改性体、含MDI的树脂、脂族二异氰酸酯、芳族二异氰酸酯、脂环族 二异氰酸酯、乙烯二异氰酸酯、亚乙基二异氰酸酯、丙烯二异氰酸酯、丁烯二异氰酸酯、环戊 烯-1，3- 二异氰酸酯、环己烯-1，4- 二异氰酸酯、环己烯-1，2- 二异氰酸酯、2，4-甲苯二异 氰酸酯、2，6_甲苯二异氰酸酯、4，4' -二苯甲烷二异氰酸酯、2，2_ 二苯丙烷_4，4' -二异 氰酸酯、对苯二异氰酸酯、间苯二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯、1，4-亚萘二异氰酸酯、 1，5_亚萘二异氰酸酯、二苯_4，4' - 二异氰酸酯、偶氮苯_4，4' - 二异氰酸酯、二苯砜_4， 4' -二异氰酸酯、二氯六亚甲基二异氰酸酯、四亚甲基二异氰酸酯、五亚甲基二异氰酸酯、 六亚甲基二异氰酸酯、1-氯苯-2，4-二异氰酸酯、亚糠基二异氰酸酯和三苯甲烷三异氰酸
7.权利要求6的方法，其中所述聚异氰酸酯包括MDI、单体MDI的改性体和/或含MDI 的树脂。
8.权利要求1的方法，其中所述聚异氰酸酯包括碳二亚胺改性的MDI。
9.权利要求1的方法，其中所述多元醇包括如下中的至少一种乙二醇、丙二醇、1， 3- 丁二醇、1，4- 丁二醇、2，3- 丁二醇、三羟甲基丙烷的环氧丙烷加合物、聚乙二醇200、聚乙 二醇400和聚乙二醇600。
10.权利要求9的方法，其中所述多元醇包括如下中的至少一种乙二醇、丙二醇和三 羟甲基丙烷的环氧丙烷加合物。
11.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含选自如下的无水溶剂丙酮、甲基乙基 酮、甲基异丁基酮、N-甲基环己酮、乙醛、丙醛、丁醛、异丁醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯 和乙酸甲基丙酯。
12.权利要求11的方法，其中所述组合物中伯二胺的体积比为约3.6% -约12. 2% ν/ ν,以组合物的总体积计。
13.权利要求4的方法，其中所述组合物中伯二胺和芳族仲二胺与聚异氰酸酯之比为 约2. 8 1-约3. 8 1，以体积计。
14.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含着色剂和/或颜料。
15.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含抗菌、抗真菌或抗病毒药物。
16.权利要求1的方法，其中所述皮肤病包括选自如下的至少一种疾病皮疹、咬伤或 叮伤、烧伤、粉刺、疮、与HIV和/或AIDS有关的皮肤病、疣、痔疮、肛门括约肌肌肉撕伤、割 伤和刮伤。
17.权利要求1的方法，其中所述皮肤病为细菌感染。
18.权利要求17的方法，其中治疗所述细菌感染还包括给药给患者治疗有效量的至少 一种其它抗菌剂、抗病毒剂和/或抗真菌剂。
19.权利要求1的方法，其中所述皮肤病为病毒感染。
20.权利要求19的方法，其中治疗所述病毒感染还包括给药给患者治疗有效量的至少 一种其它抗菌剂、抗病毒剂和/或抗真菌剂。
21.权利要求1的方法，其中所述皮肤病为真菌感染。
22.权利要求21的方法，其中治疗所述真菌感染还包括给药给患者治疗有效量的至少 一种其它抗菌剂、抗病毒剂和/或抗真菌剂。
23.一种形成皮肤绷带的方法，所述方法包括提供一组合物，所述组合物包含⑴伯二胺；( )芳族仲二胺；(iii)聚异氰酸酯；和(iv)任选的多元醇，使得所述组合物在患者皮肤上固化。
24.权利要求23的方法，其中所述伯二胺包括聚醚。
25.权利要求23的方法，其中所述伯二胺包括聚氧丙烯二胺。
26.权利要求23的方法，其中所述芳族仲二胺包括N，N-二烷氨基二苯基甲烷或二(仲 丁氨基)二苯甲烷。
27.权利要求23的方法，其中所述聚异氰酸酯包括如下中的至少一种二苯基甲烷二 异氰酸酯(MDI)、单体MDI的改性体、含MDI的树脂、脂族二异氰酸酯、芳族二异氰酸酯、脂环 族二异氰酸酯、乙烯二异氰酸酯、亚乙基二异氰酸酯、丙烯二异氰酸酯、丁烯二异氰酸酯、环 戊烯-1，3- 二异氰酸酯、环己烯-1，4- 二异氰酸酯、环己烯-1，2- 二异氰酸酯、2，4-甲苯二 异氰酸酯、2，6_甲苯二异氰酸酯、4，4' -二苯甲烷二异氰酸酯、2，2_ 二苯丙烷_4，4' -二 异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、间苯二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯、1，4-亚萘二异氰酸 酯、1，5_亚萘二异氰酸酯、二苯_4，4' _ 二异氰酸酯、偶氮苯_4，4' -二异氰酸酯、二苯 砜_4，4' -二异氰酸酯、二氯六亚甲基二异氰酸酯、四亚甲基二异氰酸酯、五亚甲基二异氰 酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、1-氯苯-2，4-二异氰酸酯、亚糠基二异氰酸酯和三苯甲烷三异 氰酸酯。
28.权利要求23的方法，其中所述聚异氰酸酯包括MDI、单体MDI的改性体和/或含 MDI的树脂。
29.权利要求23的方法，其中所述聚异氰酸酯包括碳二亚胺改性的MDI。
30.权利要求23的方法，其中所述多元醇包括如下中的至少一种乙二醇、丙二醇、1， 3_ 丁二醇、1，4_ 丁二醇、2，3-丁二醇、三羟甲基丙烷的环氧丙烷加合物、聚乙二醇200、聚乙 二醇400和聚乙二醇600。
31.权利要求23的方法，其中所述组合物还包含选自如下的无水溶剂丙酮、甲基乙基 酮，甲基异丁基酮、N-甲基环己酮、乙醛、丙醛、丁醛、异丁醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯 和乙酸甲基丙酯。
32.权利要求23的方法，其中所述组合物中伯二胺的体积比为约3.6% -约12. 2% ν/ ν,以组合物的总体积计。
33.权利要求23的方法，其中所述组合物还包含着色剂和/或颜料。
34.权利要求23的方法，其中所述组合物还包含抗菌、抗真菌或抗病毒药物。
35.权利要求23的方法，所述方法包括在形成皮肤绷带之前给药给患者皮肤治疗有效 量的至少一种其它抗菌剂、抗病毒剂和/或抗真菌剂。
全文摘要
本发明提供了一种治疗皮肤病的方法，所述方法包括给药给所需患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含(i)伯二胺；(ii)芳族仲二胺；(iii)聚异氰酸酯；和(iv)任选的多元醇。本发明还提供形成皮肤绷带的方法。
文档编号A61F13/00GK101896173SQ200880121151
公开日2010年11月24日 申请日期2008年10月8日 优先权日2007年10月12日
发明者D·R·特里, J·彻森, L·L·斯维克, T·J·罗马克 申请人:切逊实验室联合公司