含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，公开了一类含氨基脲与端炔结构单元的嘧啶化合物、它们的制备方法及其以赖氨酸特异性去甲基化酶（以下简称LSD1）作为靶标在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明以三组分一锅法构筑嘧啶活性片段，随后经取代、氯代和氨化反应制备目标化合物。本发明化合物通式如I所示。I体外抗肿瘤活性实验和LSD1酶抑制活性实验证明，该类化合物通过抑制LSD1的活性，对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用，可作为进一步开发的先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。
【专利说明】含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应 用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一类含氨基脲与端炔结构单元的嘧啶化合 物、它们的制备方法及其在制备以组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶（以下简称LSD1)为靶标 抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是严重危害人类健康而又难以克服的疾病，目前已经上市的抗肿瘤药物也有 很多，但这些药物中还是存在一些问题，比如毒性大、靶向性弱以及容易产生耐药性等。因 此，新型抗肿瘤药物的研发显得尤为重要。
[0003] 组蛋白共价修饰是一种重要的表观遗传模式，包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化 以及泛素化等，其中乙酰化与甲基化是针对组蛋白修饰机制研究中比较多的组蛋白修饰方 式。2004年以前组蛋白甲基化被认为是永久不可逆的，赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 (lysine specific demethylase 1，LSD1)是第1次被发现的可以催化组蛋白H3K4和H3K9 去甲基化的特异性去甲基化酶，能够去除组蛋白K4、K9的单、双甲基化，从而调节组蛋白和 其他蛋白的相互作用，并影响基因转录的激活和抑制，染色体失活等重要生命过程。
[0004] LSD1在多种肿瘤细胞中LSD1的表达量显著高于正常细胞，如神经母细胞瘤、眼 癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等。而实验证明，通过RNAi技术或小分子抑制剂在细胞 水平降低LSD1表达量或降低LSD1的活性能抑制细胞增殖并诱导一些细胞分化相关基因的 表达；在小分子单胺氧化酶抑制剂PCPA的作用下亦能抑制多种肿瘤细胞和实体瘤的生长。 因此，LSD1抑制剂不仅能作为表观遗传学的研究工具用于阐述生物学功能，而且能作为表 观遗传学药物用于肿瘤的预防和治疗，已经引起科研界的广泛关注，成为当前研究的热点。
[0005] 同时，也有报道证实，嘧啶类化合物具有非常广泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、 抗炎以及抗肿瘤等。但是将嘧啶类化合物与基于LSD1靶点的抗肿瘤作用结合到一起研究 的报道较少，因此本研究具有非常重要的价值。
【发明内容】
[0006] 为开发利用现有的临床药物资源，本发明目的在于提供一类2_(3, 4-硫丙炔 基）-4-取代-5-氰基-6-氨基类脲嘧啶衍生物，从而为寻找一类新的基于LSD1靶点的抗 肿瘤药物开辟一条新途径；本发明另一目的在于提供其制备方法；又一目的在于提供其在 制备抗肿瘤药物和LSD1抑制剂中的应用。
[0007] 本发明所述2-(3, 4-硫丙炔基）-4_取代-5-氰基-6-氨基脲类嘧啶衍生物结构 通式如下：
【权利要求】
1. 含氨基脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物，其特征在于，具有通式I所述结构，
通式I中Ri为C1
中的任意一个； R2为以下几个基团中的任意一个：
2. 如权利要求1所述的含氨基脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物，其特征在于：优选以 下化合物之一： & 为 C1 时：111-1 R2=Phenyl ; III_2 R2=4-Chlorophenyl ； III-3 R2=3, 4, 5-Trimethoxylphenyl ； III-4 R2=3, 4-Difluorophenyl ； III-5 R2=4-Bromophenyl ； III-6 R2=4-Isoproplphenyl ； 111-7 R2=4-Fluorophenyl ； 111-8 R2=4-Methylphenyl ； III-9 R2=4-Nitrophenyl ； III-10 R2=3-Chlorophenyl ； III-ll R2=2-Thienyl ；
1-1 R2= Phenyl ； 1-2 R2= 4-Chlorophenyl ； 1-3 R2= 3, 4, 5-Trimethoxylphenyl ； 1-4 R2= 3,4-Difluorophenyl ； 1-5 R2= 4-Bromophenyl ； 1-6 R2=4-Isoproplphenyl ； 1-7 R2= 4-Fluoropheny ； 1-8 R2=4-Methylphenyl ； I-9R2= 4-Nitrophenyl ； I-10R2=3-Chlorophenyl ； I-llR2=3-Methoxylphenyl ； 1-12 R2=Thiophene ；
1-13 R2= 3,4-Difluorophenyl ； 1-14 R2=4-Methylphenyl ； 1-15 R2=3-Chlorophenyl ； 1-16 R2= 4-Nitrophenyl ； 1-17 R2= 4-Bromophenyl ； 1-18 R2=4-Chlorophenyl ； I-19R2=4-Isoproplphenyl ；
1-20 R2= 4-Nitrophenyl。
3.制备如权利要求1要求所述的含氨基脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物的方法，其特 征在于：包含如下合成步骤： (1) 通式II的制备方法： 溶剂中，将氰基乙酸乙酯在碱性条件下和硫脲、取代苯甲醛反应得到化合物Π ;所用 的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳 酸氢钠、三乙胺中的一种；所用的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙 醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或 三种的混合物；反应在0_90°C之间进行；
(2) 通式III的制备方法： 溶剂中，通式II与溴丙炔反应得到中间产物，用薄层色谱监测反应进程，直至反应完 成；未经分离，直接向反应体系中滴加三氯氧磷，反应完成后，将其倒入冰水中，搅拌，有固 体析出，抽滤，得到固体，经柱层析得到纯品化合物III的固体；所用的溶剂为丙酮、N，N-二 甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六 环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0_90°C之间进行；
(3)目标化合物I的制备方法： 溶剂中，通式III中对应的化合物与氨基脲类化合物反应，待反应完成后，冷凝，析出 固体，抽滤即得到通式I中对应化合物； 所用的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二 氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在 0-90°C之间进行；所述的氨基脲类化合物为氨基胍、氨基脲或氨基硫脲；
4. 如权利要求1或2所述的含氨基脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物在药物制备中的应 用，其特征在于：将其作为制备基于靶点赖氨酸特异性去甲基化酶抗肿瘤先导化合物。
5. 如权利要求4所述的含氨基脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物在药物制备中的应用， 其特征在于：作为活性成分用于制备抗胃癌细胞、肝癌细胞、前列腺癌细胞的药物或LSD1 抑制剂。
【文档编号】C07D239/38GK104119280SQ201410295919
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年6月27日 优先权日:2014年6月27日
【发明者】刘宏民, 马立英, 王博, 庞露苹, 王志茹, 张淼, 户彪, 郑甲信, 马玉培, 张笑丹 申请人:郑州大学