用于治疗精神分裂症的(硫代)-氨甲酰基-环己烷衍生物和方法
【专利说明】用于治疗精神分裂症的（硫代）-氨甲酰基-环己烷衍生物 和方法
[0001] 本申请是申请日为2008年5月19日、发明名称为"用于治疗精神分裂症的（硫 代）_氨甲酰基-环己烷衍生物和方法"的中国发明专利申请No. 20088001717280. X的分案 申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及（硫代）_氨甲酰基-环己烷衍生物、特别涉及反式-4-{2-[4-(2,3_二 氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐在 制备用于治疗精神分裂症的药物中的应用。此外，本发明涉及治疗精神分裂症的方法，通 过给予（硫代）_氨甲酰基环己烷衍生物，特别是反式_4-{2-[4-(2, 3-二氯苯基）-哌 嗪-1-基]-乙基}_N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐来进行。
【背景技术】
[0003] 精神分裂症为终生使人失去能力的精神异常，其中据报导的全世界发生率 约为 1 %，包括 320 万美国人（例如，参见 National Institute of Mental Health， Schizophrenia, http://www. nimh. nih. gov/healthinformation/schizophreniamenu. cfm 2006 ;Mueser 和 McGurk，Lancet 2004 ;363:2063-72, 2004)。该病症通常在青春期或年轻的 成年期过程中表现出来；主要症状分成三种范围：阳性症状，诸如妄想和幻觉；阴性症状， 诸如无法驾驶和回避社交；和认知症状，诸如注意力和记忆力存在问题。它们导致社会和职 业性功能障碍，不可避免地对家庭和更广泛的社会中受侵害个体的存在场所有明显影响。 除精神病症状外，具有精神分裂症的患者还处于比一般群体更大的医学并存病的风险中。
[0004] 使用多巴胺拮抗剂的药物治疗为控制精神分裂症的急性和后遗症期过程中的基 石。目前的指导方针推荐非典型抗精神病药物，包括利培酮，奥氮平，喹硫平，齐拉西酮和阿 立哌唑作为精神分裂症的第一线治疗药物。这些药物的一致性特征在于其双向作用模式： 除拮抗多巴胺D 2受体外，它们还成为5-羟色胺（5-HT2A)受体的有效抑制剂。
[0005] 尽管其改进超过了典型的精神安定药，但是非典型抗精神病药物在有效控制所述 疾病方面仍然存在缺陷。特别地，这些药物与副作用的高发生率相关（例如在高剂量下的 锥体外系症状[EPS]，镇静，心血管作用，诸如QTc延长，血液学改变，对性功能的作用，体重 增加，代谢异常）。此外，治疗的耐受性仍然保持较高，其中10% - 30%的患者对目前可利 用的抗精神病药物几乎没有或完全没有响应，并且至多还有30%的患者仅存在部分治疗响 应（例如，参见 Lehman 等，Am. J. Psychiatry，161 (2Suppl)，1-56, 2004)。这已经导致高剂 量的非典型抗精神病复方的实验应用和增加使用其它精神治疗药物的常见临床实践（例 如，参见 Zink 等，Eur. Psychiatry，19:56-58, 2004 ;Stahl 和 Grady，Curr. Med. Chem.，11， 313-27,2004)。
[0006] 根据美国精神病学协会对精神分裂症治疗的指导方针，60% - 70%的患者在不 进行维持治疗后1年内复发，并且几乎90%的患者在2年内复发（例如，参见Lehman等， Am. J. Psychiatry，161(2Suppl)，1-56, 2004)。
[0007] 总之，在治疗精神分裂症中未得到充分满足的医学需求仍然存在，并且正在进行 更多的尝试以鉴定和研发改进的抗精神病药。
[0008] 在这种研发过程中，仏多巴胺受体表现为抗精神病药物治疗的可能的靶标。这 种策略基于在作为所述疾病病理学的核心区域之一的复侧纹状体中具有最高密度的仏受 体的脑分布和提示的作用（例如，参见Gurevich和Joyce，Neuropsychopharmacology， 20,60-80,1999)。多巴胺D 3受体表现为参与运动活动（例如，参见Shafer和Levant， Psychopharmacology(Berl)，135,1-1，1998)和认知功能（例如，参见 Ukai 等，Eur. J.Pharmacol，324,147-51，1997 ;Smith 等，Pharmacol Biochem.Behav. ，63,201-11，1999) 的调节。该受体的选择性拮抗剂在啮齿动物模型中调节乃至消除D2拮抗剂诱导的运动 障碍（僵住症）（例如，参见 Millan 等，Eur. J. Pharmacol，321，R7-9,1997 ;Gyertydin 等，[abstract] .Int.J. Neuropsychopharmacol·，5 Suppl. I，174, 2002)，并且在单独给 予时不会导致运动副作用或催乳素水平增加（例如，参见Reavill等，A. J. Pharmacol. Exp. Ther.，294, 1154-65,2000 ;Millan 等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，293, 1063-73， 2000)。这提示锥体外系副作用的易发生性显著下降。经证实03拮抗剂改善了由各种活 性剂在啮齿动物（例如，参见 Sigala 等，Eur. J. Pharmacol，336,107-12,1997 ;Laszy 等， Psychopharmacology (Berl)，179, 567-75, 2005)和灵长类中导致的认知缺陷，从而提示了 治疗精神分裂症中的认识障碍的有前景的方法的可能性。多巴胺〇3受体拮抗剂增加了在习 惯环境中的动物运动活动（例如，参见Waters等，J. Neural. Transm. Gen. Sect.，98, 39-55， 1994 ;Sautel 等，J. Pharmacol Exp. Ther.，275,1239-46,1995 ;Gyertydin 和 S0ghy，Behav. Pharmacol，15, 253-62, 2004)。这种活化作用可以证实为对所述疾病的阴性症状为有益的。
[0009] 然而，迄今为止在所用的选择性D3拮抗剂在用于评价（人）抗精神病作用的各种 动物模型中的作用缺乏，这提示单独使用"纯的" D3拮抗剂不能证明具有用于临床研发的充 分稳固的抗精神病作用。已经证实多巴胺D2受体约60 % - 80 %的占有率为临床上抗精神 病作用必不可少的（例如，参见 Nyberg 等，Br. J. Psychiatry. Suppl, (29)，40_4，May 1996; Seeman，Clin. Neurosci. Res.，1，53-60, 2001)。后面这种现象为02诘抗作用是抗精神病作 用所必需的观点提供了基础。因此，认为给D2拮抗作用附加 D 3拮抗作用可以提供超过了现 存抗精神病药在治疗精神分裂症中的显著优点，也就是无 EPS、认知增强潜能和对阴性症状 的增强作用。
[0010] 美国专利公开号US2006/0229297中披露了作为DjPD2多巴胺受体亚型优选配体 的（硫代）_氨甲酰基-环己烷衍生物，其具有式（I):
[0011]
【主权项】