一种n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备方法，属于精细化工技术领域。
【背景技术】
[0002] N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸[N-(4_Aminobenzoyl)-L-glutamicacid]，又名对氨 基苯甲酰基麸质酸，其结构式如下：
[0003]
[0004]N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸是合成抗贫血药叶酸的中间体。目前一般所知制取N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的工艺是：以对硝基苯甲酸为原料，以氯化亚砜为酰氯化试剂，制 得对硝基苯甲酰氯，然后与谷氨酸缩合，铁粉还原，制得目标产物。该方法制备过程中，产生 了大量的二氧化硫气体及固废铁泥，不利于环保;反应时间长，产率也不理想，给工业化生 产带来不便。
【发明内容】
[0005]为了解决现有的N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸合成过程中存在的问题，本发明提供 了一种N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备方法，本发明所述制备方法反应条件温和，三废 少，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、收率高，适合工业化生产。
[0006]本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
[0007] -种N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备方法，所述制备方法按如下步骤进行：
[0008] (1)对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液的制备
[0009] 于带有尾气吸收装置的反应容器中加入对硝基苯甲酸、溶剂二氯乙烷和DMF，升温 至40-45°C，慢慢滴加BTC-C2H4C12溶液，滴加完毕回流反应1-2小时，减压浓缩至原体积的1/ 3,以回收溶剂及除去氯化氢，剩余物即为对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，待用；
[0010] (2)N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸的制备
[0011]于反应容器中加入谷氨酸钠、水，搅拌下以ImoVL的氢氧化钠水溶液调PH=8~9， 于0~5°C慢慢滴加步骤（1)所得对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，滴加的同时以lmol/L的 氢氧化钠水溶液调整PH值，使反应体系保持PH= 8~9,滴加完毕室温反应1-3小时，静止分 层，有机层用水萃取2次，合并水层，用盐酸调PH=1，析出结晶，过滤、干燥，得N-对硝基苯甲 酰-L-谷氨酸；
[0012] (3)N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备
[0013]于反应容器中加入N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸、甲醇开启搅拌，加入10 %的Pd/C， 然后慢慢加入甲酸铵，室温下搅拌反应30~40分钟，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液用盐酸 甲醇调PH= 3,析出结晶，静止30分钟后过滤，少量甲醇洗涤1次，干燥，得N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸。
[0014] 作为优选，步骤（1)中所述BTC-C2H4C12溶液的物质的量浓度为2mol/L，所述对硝基 苯甲酸、DMF和固体光气的投料摩尔比为1:0.03-0.05:0.2-0.4,所述溶剂二氯乙烷与对硝 基苯甲酸的质量比为4-6:1。
[0015]作为优选，步骤（2)中所述谷氨酸钠与对硝基苯甲酰氯的投料摩尔比为1:0.8-0.9,谷氨酸钠与水的质量比为1:4。
[0016] 作为优选，步骤(3)中所述N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸与甲酸铵的投料摩尔比为1: 3~5，N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸、甲醇和Pd/C的质量比为1:4-6:0.02-0.04。
[0017]本发明N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的合成路线为：
[0018]
[0019]本发明的有益效果为：
[0020]1、采用BTC-C2H4C12作酰氯试剂，反应温和，绿色环保，采用滴加的方式添加BTC-C2H4C12溶液，有利于控制反应速度及氯化氢的吸收处理。
[0021 ] 2、采用甲酸铵作氢源、Pd/C作催化剂进行还原反应，避免了大量固废产生。
[0022] 3、本发明所述制备方法反应条件温和，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、 收率高，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0023]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。
[0024] 实施例1
[0025] (1)对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液的制备
[0026] 于带有尾气吸收装置的反应容器中加入对硝基苯甲酸16.71g(0.1mol)、溶剂二氯 乙烷67g、DMF0.29g(0.004mol)，升温至40°C，慢慢滴加BTC/C2H4C12溶液 15.5ml，滴加完毕 回流反应1小时，减压浓缩至约原体积的1/3,以回收溶剂及除去氯化氢，剩余物即为对硝基 苯甲酰氯的二氯乙烷溶液32g，HPLC测定目标物纯度为57.81 %。
[0027] (2)N_对硝基苯甲酰-L-谷氨酸的制备
[0028] 于反应容器中加入谷氨酸钠18.73g(0.llmol)、水75g，搅拌下以lmol/L的氢氧化 钠水溶液调PH= 8,于0°C慢慢滴加28.31g步骤（1)所得对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，滴 加的同时以lmol/L的氢氧化钠水溶液调整PH值，使反应体系保持PH=8，反应液由白色变紫 红色到褪色，滴加完毕室温反应1小时，静止分层，有机层用水萃取2次，合并水层，用盐酸调 PH= 1，析出结晶，过滤、干燥，得N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸29.81g，HPLC纯度为98.43 %，收 率99.03% (以对硝基苯甲酸计）。
[0029] (3)N_对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的制备
[0030] 于反应容器中加入N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸27.23g(0.1mol)、甲醇118g，开启搅 拌，加入10%的Pd/C0.59g，然后慢慢加入甲酸铵18.92g(0.3mol)，室温下搅拌反应30分 钟，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液用盐酸甲醇调PH= 3,析出结晶，静止30分钟后过滤，少量 甲醇洗涤1次，干燥，得N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸25.75g，HPLC纯度为99.88 %，收率 96.58%，总收率为95.64% (以对硝基苯甲酸计）。
[0031] 实施例2
[0032] (1)对硝基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液的制备
[0033] 于带有尾气吸收装置的反应容器中加入对硝基苯甲酸16.71g(0.1mol)、溶剂二氯 乙烷83.6g、DMF0.22g(0.003mol)，升温至42°C，慢慢滴加BTC/C2H4C12溶液 10ml，滴加完毕 回流反应1.5小时，减压浓缩至约原体积的1/3,以回收溶剂及除去氯化氢，剩余物即为对硝 基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液31.lg，HPLC测定目标物纯度为