一种左西孟旦药物中间体对乙酰氨基苯丙酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种左西孟旦药物中间体对乙酰氨基苯丙酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 左西孟旦为钙离子增敏剂，通过改变钙结合信息传递而起作用。本品直接与肌钙 蛋白相结合，使钙离子诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而 使心肌收缩力增加，而心率、心肌耗氧无明显变化。同时本品具有强力的扩血管作用，通过 激活三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道使血管扩张，本品主要使外周静脉扩张，使心脏前负荷 降低，对治疗心力衰竭有利。当大剂量使用本品时，具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可使 心肌细胞内cAMP浓度增高，发挥额外的正性肌力作用。本品可以很快的速度从肠道被吸收， 并且具有很高的生物利用度。口服用14C标记的药物后，可以在消化道、肝、肾、尿中测得很 高的放射性，说明药物及其代谢产物广泛分布于这些组织中，但在脑组织中测得的放射性 很低，提示药物较难透过血-脑屏障。药物在人体内代谢完全，在尿液和粪便仅测到微量原 形药物。药物在人体内的生物转化主要是在肝中与谷胱甘肽结合。结合物不稳定，很快转换 为半胱氨酸和半胱氨酰的衍生物。这些物质具有生物活性，是药物出现在尿中的主要代谢 产物。对乙酰氨基苯丙酮作为左西孟旦药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产 品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种左西孟旦药物中间体对乙酰氨基苯丙酮的合成方法， 包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的1.5L反应容器中，加入环己烷430- 460ml，降低溶液温度至6-9°C，缓慢加入氯化亚锡2.9-3.lmol，回流80-120min，分批次 加入乙酰苯胺(2)1.Omol，时间控制在2-3h，加完后继续反应60-90min，在回流条件下加 入丙酰胺（3)110ml，时间控制在3-4h，加完后继续回流5h，溶液颜色变深，蒸出环己烷，升 高溶液温度至85-90°C，反应时间持续3-4h，将反应物倒入2.3L草酸溶液，控制搅拌速度 在160-190rpm，析出固体，过滤，固体通过盐溶液洗涤、三乙胺洗涤，脱水剂脱水，在丙睛中 重结晶，得对乙酰氨基苯丙酮（1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的草酸溶液的质量分数为20-25%，步骤（i)所述的盐溶液为 硝酸钠、氯化钾中的任意一种，步骤(i)所述的三乙胺的质量分数为60-65%，步骤(i)所述 的脱水剂为无水碳酸钾、氧化钙中的任意一种，步骤(i)所述的丙睛质量分数为80-85%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] 一种左西孟旦药物中间体对乙酰氨基苯丙酮的合成方法
[0011]实例1:
[0012] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的1.5L反应容器中，加入环己烷430ml，降低 溶液温度至6°C，缓慢加入氯化亚锡2.9mol，回流80min，分批次加入乙酰苯胺1.Omol，时间 控制在2h，加完后继续反应60min，在回流条件下加入丙酰胺110ml，时间控制在3h，加完后 继续回流5h，溶液颜色变深，蒸出环己烷，升高溶液温度至85°C，反应时间持续3h，将反应物 倒入2.3L质量分数为20 %草酸溶液，控制搅拌速度在160rpm，析出固体，过滤，固体通过硝 酸钠溶液洗涤、质量分数为60%三乙胺洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为80%丙睛中重 结晶，得对乙酰氨基苯丙酮127.97g，收率67 %。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的1.5L反应容器中，加入环己烷450ml，降低 溶液温度至8°C，缓慢加入氯化亚锡3 ·Omol，回流90min，分批次加入乙酰苯胺(2) 1 ·Omol，时 间控制在3h，加完后继续反应80min，在回流条件下加入丙酰胺(3) 110ml，时间控制在3h，加 完后继续回流5h，溶液颜色变深，蒸出环己烷，升高溶液温度至87°C，反应时间持续3h，将反 应物倒入2.3L质量分数为23 %草酸溶液，控制搅拌速度在180rpm，析出固体，过滤，固体通 过氯化钾溶液洗涤、质量分数为62%三乙胺洗涤，氧化钙脱水，在质量分数为82%丙睛中重 结晶，得对乙酰氨基苯丙酮137.52g，收率72 %。
[0015]实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的1.5L反应容器中，加入环己烷460ml，降低 溶液温度至9°C，缓慢加入氯化亚锡3 ·lmol，回流120min，分批次加入乙酰苯胺（2) 1 ·Omol， 时间控制在3h，加完后继续反应90min，在回流条件下加入丙酰胺(3) 110ml，时间控制在4h， 加完后继续回流5h，溶液颜色变深，蒸出环己烷，升高溶液温度至90°C，反应时间持续4h，将 反应物倒入2.3L质量分数为25 %草酸溶液，控制搅拌速度在190rpm，析出固体，过滤，固体 通过硝酸钠溶液洗涤、质量分数为65 %三乙胺洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为85 %丙 睛中重结晶，得对乙酰氨基苯丙酮145.16g，收率76 %。
【主权项】
1. 一种左西孟旦药物中间体对乙酰氨基苯丙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的1.5L反应容器中，加入环己烷430-460ml， 降低溶液温度至6-9°C，缓慢加入氯化亚锡2.9-3.lmol，回流80-120min，分批次加入乙 酰苯胺(2)1.Omol，时间控制在2-3h，加完后继续反应60-90min，在回流条件下加入丙酰 胺(3)11〇1111，时间控制在3-41 1，加完后继续回流511，溶液颜色变深，蒸出环己烷，升高溶液 温度至85-90°C，反应时间持续3-4h，将反应物倒入2.3L草酸溶液，控制搅拌速度在160- 190rpm，析出固体，过滤，固体通过盐溶液洗涤、三乙胺洗涤，脱水剂脱水，在丙睛中重结晶， 得对乙酰氨基苯丙酮（1);其中，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为20-25%，步骤（i) 所述的盐溶液为硝酸钠、氯化钾中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种左西孟旦药物中间体对乙酰氨基苯丙酮的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的三乙胺的质量分数为60-65 %。3. 根据权利要求1所述一种左西孟旦药物中间体对乙酰氨基苯丙酮的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、氧化钙中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种左西孟旦药物中间体对乙酰氨基苯丙酮的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的丙睛质量分数为80-85%。
【专利摘要】一种左西孟旦药物中间体对乙酰氨基苯丙酮的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的1.5L反应容器中，加入环己烷430-460ml,降低溶液温度至6-9℃，缓慢加入氯化亚锡2.9-3.1mol,回流80-120min,分批次加入乙酰苯胺1.0mol,时间控制在2-3h,加完后继续反应60-90min,在回流条件下加入丙酰胺110ml，时间控制在3-4h,加完后继续回流5h,溶液颜色变深，蒸出环己烷，升高溶液温度至85-90℃，反应时间持续3-4h,将反应物倒入2.3L草酸溶液，控制搅拌速度在160-190rpm,析出固体，过滤，固体通过盐溶液洗涤、三乙胺洗涤，脱水剂脱水，在丙睛中重结晶，得对乙酰氨基苯丙酮。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C233/33, C07C231/12
【公开号】CN105439886
【申请号】CN201510981883
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月24日