双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶i型物质及制备方法和其组合物与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及发现了双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐在固体状态下存在的一种 晶I型固体物质状态形式；涉及发明了晶I型的制备方法；涉及发明了含有双分子3-哌啶 基-苯丙酮盐酸盐晶I型及含任意比例晶I型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及双 分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型物质作为药物有效成分，在制备治疗以记忆功能障碍 为主要特征包括老年痴呆在内的相关疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 双分子 3-哌陡基-苯丙酮盐酸盐（bimolecular3_piperidinopropiophenone hydrochloride)是苯丙酮类化合物，其结构式如下所示。
[0003]
[0004]在中国专利CN101311171B公开了刘艾林等发明的"对乙、丁酰胆碱酯酶具有双重 抑制活性的化合物及其用途"。其发明应用虚拟药物筛选技术与高通量筛选技术，通过建立 虚拟乙酰胆碱酯酶抑制剂筛选方法，和AChE活性检测方法，评价了化合物样品库中1万多 个样品对AChE的抑制活性，发现了一批抑制活性较高的化合物。再根据老年痴呆的病理特 征，对于AChE抑制活性较高的化合物进行了丁酰胆碱酯酶抑制活性检测。研究结果表明， 双分子3-哌啶基-苯丙酮不仅具有较强的AChE抑制活性，同时还具有很强的BuChE抑制 活性；动物实验结果证明双分子3-哌啶基-苯丙酮可明显改善东莨菪碱、亚硝酸钠所致的 痴呆，能够增强学习记忆功能。
[0005] 本发明涉及药物多晶型领域，发现了一种双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型 固体物质状态及其制备方法。
[0006] 本发明的研究目的是从双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐的晶型固体物质存在状 态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻 找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发 现、开发具有最佳临床疗效的双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐的优势药用晶型固体物质提 供基础科学数据；同时，也为从双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐固体药物原料物质基础上 申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
【发明内容】
[0007] 本发明目的之一：提供双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质存在状态 和描述方式。
[0008] 本发明目的之二：提供双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质的制备方 法。
[0009] 本发明目的之三：提供含有双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型纯品、或含有 任意非零比例晶I型的混合晶型的固体药物及其组合物。
[0010] 本发明目的之四：提供使用双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质作为 药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在1~500mg范围内。
[0011] 本发明目的之五：提供使用双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质作为 药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释 制剂药物。
[0012] 本发明目的之六：提供双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质在治疗疾 病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。
[0013] 本发明目的之七：提供使用双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质作为 活性成分原料，在制备治疗以记忆功能障碍为主要特征包括老年痴呆在内的相关疾病的药 物中的应用。
[0014] 本发明提供了双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐化合物在固体状态下的晶I型固 体物质形式，晶I型样品的制备方法；发现使用双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐的晶I型 物质作为活性成分制备开发出的药物及其组合物用于制备治疗以记忆功能障碍为主要特 征包括老年痴呆在内的相关疾病的药物中的应用。
[0015] 技术特征
[0016] 1.双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐的晶I型固体样品形态特征：
[0017] 1. 1本发明涉及的双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质，其特征在 于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值 (° )或d值(A)和衍射峰相对强度：峰高值（Height% )或峰面积值（Area% )具有如下 特征峰值时的固体物质（表1,图1):
[0018] 表1双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型样品的粉末X射线衍射峰值
[0019]
Q
[0020] 1. 2本发明涉及的双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质，其特征在 于，使用红外光谱进行分析时在 3354、3035、2940、2861、2627、2498、2403、1677、1603、1575、 1554、1456、1421、1397、1365、1320、1291、1260、1226、1185、1155、1137、1113、1078、1030、 991、965、949、901、815、793、659〇11 1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏 差为±2cm1(图2)。
[0021] 1. 3本发明的双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质，其特征在于，使用 差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10°c的DSC图谱中存在1个吸热峰 在221°C ±3°C处（图3)。
[0022] 2.双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型样品的制备方法特征：
[0023] 本发明涉及的双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质的制备方法，其特 征在于，采用物理力学晶格破坏法制备获得双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物 质，
[0024] 优选的物理力学晶格破坏法选自研磨法。
[0025] 优选的研磨法选自人工研磨法或球磨法；更优选的选自球磨法。
[0026] 其中球磨法的球料比为1:10~20:1，优选为6:1~10:1 ;球磨转速为100~ 800r/min，优选为300~400r/min;研磨时间至少为60min，优选为90min~180min。
[0027] 3.双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特 征：
[0028] 3. 1本发明涉及的双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐混合晶型固体物质，其特征在 于，含有任意非零比例的双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型成分。
[0029] 3. 2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐 晶I型，或含有双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐混晶固体物质和药学上可接受的载体。
[0030] 3. 3本发明涉及的药物组合物，双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐的每日用药剂量 在1~500mg范围内。
[0031] 3. 4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、 丸剂、注射用制剂、缓释制剂、控释制剂。
[0032] 3. 5本发明涉及双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型或含有任意比例的双分 子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型混晶成分在制备治疗以记忆功能障碍为主要特征包括 老年痴呆在内的相关疾病的药物中的应用。
【附图说明】
[0033] 图1双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质的粉末X射线衍射图谱
[0034] 图2双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质的红外吸收光谱图
[0035] 图3双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质的差示扫描量热图谱
【具体实施方式】
[0036] 为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
[0037] 实施例1
[0038] 以水作为溶媒比较双分子3-哌啶基-苯丙酮和双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐 样品的溶解性，发现双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐比双分子3-哌啶基-苯丙酮溶解性 增加了 3倍，证明双分子3-哌啶基-苯丙酮成盐后提高了双分子3-哌啶基-苯丙酮的溶 解性质，使其具有更好的成药性。
[0039] 实施例2
[0040] 双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型样品的制备方法1 :
[0041] 将双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐样品3g置于球磨机的玛瑙研钵中，设置转速 400r/min，球料比7:1，研磨90min后制备得到双分子3-哌陡基-苯丙酮盐酸盐晶I型样 品。对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1 一致，表明所得样品为双分 子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型固体物质。
[0042] 双分子3-哌啶基-苯丙酮盐酸盐晶I型样品的制备方法2 :
[0043] 将双分