一种{2?[2?(2?氨基?4?噻唑基)?乙酰基氨基]?4?噻唑基}?乙酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种{2? [2?（2?氨基?4?噻唑基）?乙酰基氨基]?4?噻唑基} ? 乙酸的合成方法，属于药物合成技术领域，它提供了一种全新的合成{2?[2?（2?氨基?4?噻唑基）?乙酰基氨基]?4?噻唑基} ? 乙酸的方法。该合成步骤包括：1)酯化反应:将氨基噻唑乙酸和乙醇反应成酯，得到中间产物A；2）氨基保护：使氨基噻唑乙酸和叔丁氧羰基反应生成中间产物B；3）酰胺缩合反应：将中间产物A和中间产物B在缩合剂的存在下缩合生成中间产物C；4）脱保护基反应：将中间产物C用三氟乙酸同时脱去酯基和叔丁氧羰基得到目标产物。本发明的合成方法成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。
【专利说明】
一种丨2-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸 的合成方法，属于化学药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] {2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)_乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸为米拉贝隆相关 产物，主要用于治疗伴急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症(0ΑΒ)的药物。
[0003] {2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的英文名：{2-[2-(2-Amin0-thiazol-4-yl)-acetylamino]-thiazol-4-yl}-acetic acid,化学结构式为：
目前为止，并没有该产物的合成方法报导。
【发明内容】
[0004] 本发明的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)_乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成 方法的反应式如下： 一种{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成方法，其特 征在于，该方法包括以下步骤： a、 酯化反应：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与乙醇在催化剂的存在下反应，得到中间产 物A; b、 氨基保护：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与氨基保护基在溶剂中反应，得到中间产物 B； c、 酰胺缩合反应:将上述制得的中间产物A和中间产物B在缩合剂和缚酸剂的作用下进 行缩合反应，得到中间产物C; d、 脱保护基反应:将上述制得的中间产物C在溶剂中与酸反应脱去保护基，生成目标产 物。
[0005] 进一步地，在步骤a中，具体包括如下步骤：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与乙醇在 催化剂的存在下反应，使其反应完全，待反应完毕后将反应液浓缩得到中间产物A。
[0006] 进一步地，在步骤a中，所述的催化剂为氯化亚砜。
[0007] 进一步地，在步骤b中，具体包括如下步骤:将氨基噻唑乙酸溶于溶剂中，并在该溶 剂中加入氨基保护剂形成反应液，搅拌使氨基噻唑乙酸和氨基保护剂反应完全，反应完毕 后将反应液浓缩，重结晶得到中间产物B。
[0008] 进一步地，在步骤b中，所述的氨基保护剂选自烷氧羰基类保护剂、酰基类保护剂、 烷基类保护剂中的一种或多种，其中，所述烷氧羰基类保护剂选自苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧 羰基(Fmoc)、稀丙氧羰基(Alloc)、三甲基娃乙氧羰基(Teoc)、甲或乙氧羰基中的一种或多 种;所述酰基类保护剂选自邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻 (对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基中的一种或多种;所述的烷基类氨基保护剂选 自三苯甲基(Trt)、2，4_二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(Pmb)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基 (Boc)中的一种或多种。
[0009] 进一步地，在步骤b中，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙 酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、1，2_二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、 水中的一种或多种。
[0010] 进一步地，在步骤c中，具体包括如下步骤：
51、 将{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的中间产物B和 溶剂在20~25°C下搅拌至混合均匀形成混合溶液； 52、 将缩合剂和缚酸剂加入反应液，搅拌lh; 53、 将{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的的中间产物A 加入反应液，室温搅拌至反应完全； 54、 向反应液中加入冰水，析出大量固体，过滤，水洗滤饼，滤饼干燥得中间产物C。
[0011] 进一步地，在步骤C中，步骤S1中所述的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲 烷、N，N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2_二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、乙醇、水、 环己烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多 种;步骤S2所述的缩合剂选自N，N-二羰基咪唑、1-( 3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐、1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮 唑、3，4-二氢-3-羟基-4-oxo-l，2，3-苯并三嗪中的一种或多种;步骤S2所述的缚酸剂选自 N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲 胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
[0012] 进一步地，在步骤d中，具体包括如下步骤:将中间产物C溶于溶剂中，0~5°C搅拌 均匀，缓慢滴加酸，搅拌使反应完毕，浓缩，加碳酸氢钠溶液搅拌，有机相提取，洗涤，干燥， 浓缩，得到目标产物{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸。
[0013] 进一步地，在步骤d中，所述的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、环己烷、二氯甲烷、 三氯甲烷、四氯甲烷、1，2_二氯乙烷、异丙醇、水中的一种或多种;所述的酸选自浓盐酸、冰 醋酸、三氟乙酸中的一种或多种。
[0014] 本发明具有以下优点： 1、原料价廉易得，未使用昂贵实际，降低生产成本，具有很强的市场竞争力。
[0015] 2、本发明的合成方法氨基噻唑乙酸为原料，经酯化，氨基保护，缩合，脱保护基四 步反应即可制得产物，生产工序便捷，便于大规模工业化生产。
[0016] 3、本发明的合成方法后处理简单易行，副反应少，产品收率和纯度较高。，且产品 质量较好。
【具体实施方式】
[0017] 以下是本发明的具体实施实例，是对本发明的技术方案做进一步的描述，但本发 明并不仅限于这些实施实例。
[0018] 实施实例1 a、向100ml单口瓶中加入氨基噻唑乙酸5g和乙醇50ml，0°C搅拌条件下缓慢滴加二氯亚 砜4.6ml，溶液澄清透明，升温至室温25 °C左右反应16h，TLC检测反应完毕后，减压浓缩反应 液，浓缩干后再用乙醇带两次，得到4.8g棕色油状物即中间产物A，收率96%。
[0019] b、0°C条件下，将3.18g氨基噻唑乙酸溶于100ml的异丙醇形成反应液，搅拌下将 6.57g(Boc)20滴加到反应液中。将反应液升温至室温搅拌12h，TLC监控反应进程，反应完毕 后将反应液浓缩，得粗品，粗品用乙醇水溶液重结晶得4.8g中间广物B,收率92%。
[0020] C、向1 OOmL单口瓶中加入9g氨基噻唑乙酸乙酯，12.4g (2-叔丁氧基羰基氨基-4-噻 唑）-乙酸，5.9g N，N-二异丙基乙胺和100mL二氯甲烷，室温搅拌均匀后加入7.9gH0Bt，和 12. OgEDCI。室温继续搅拌过夜。次日点板确认反应完毕后，依次用水，5%梓檬酸，水，饱和碳 酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后在〇 °C条件下加入三氟乙酸搅拌2h，再 室温搅拌，TLC检测反应完毕加入20%氢氧化钠水溶液至pH=10左右，搅拌半小时，有机层水 洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤浓缩干，得到19.1 g中间产物C，收率93%。
[0021] d、将5g中间产物C溶于25ml三氯甲烷中，冰浴降温至0~5°C，缓慢滴加三氟乙酸 l〇ml，滴加完毕，升温至25°C，TLC监控反应完毕后，浓缩，加碳酸氢钠溶液搅拌，加乙酸乙酯 提取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到3.2g产物，收率93%。
[0022] 实施实例2 a、向100ml单口瓶中加入氨基噻唑乙酸4.3g和乙醇50ml，0°C搅拌条件下缓慢滴加二氯 亚砜4.6ml，溶液澄清透明，升温至室温25 °C左右反应16h，TLC检测反应完毕后，减压浓缩反 应液，浓缩干后再用乙醇带两次，得到5.7g棕色油状物即中间产物A，收率98%。
[0023] b、0°C条件下，将1.59g氨基噻唑乙酸溶于50ml的四氢呋喃形成反应液，搅拌下将 3.27g(Boc)20滴加到反应液中。将反应液升温至室温搅拌12h，TLC监控反应进程，反应完毕 后将反应液浓缩，得粗品，粗品用乙醇水溶液重结晶得2.3g中间广物B,收率90%。
[0024] c、向100mL单口瓶中加入5g氨基噻唑乙酸乙酯，6.9g(2-叔丁氧基羰基氨基-4-噻 唑）-乙酸，3.3g三乙胺和50mL二氯甲烷，室温搅拌均匀后加入4.4gH0Bt，和6.7gEDCI。室温 继续搅拌过夜。次日点板确认反应完毕后，依次用水，5%梓檬酸，水，饱和碳酸氢钠溶液，饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后在0°C条件下加入三氟乙酸搅拌2h，再室温搅拌，TLC 检测反应完毕加入20%氢氧化钠水溶液至pH=10左右，搅拌半小时，有机层水洗两次，饱和食 盐水洗一次，干燥，过滤浓缩干，得到10.5g中间产物C，收率92%。
[0025] d、将5g中间产物C溶于25ml二氯甲烷中，冰浴降温至0~5°C，缓慢滴加三氟乙酸 l〇ml，滴加完毕，升温至25°C，TLC监控反应完毕后，浓缩，加碳酸氢钠溶液搅拌，加乙酸乙酯 提取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到3.2g产物，收率93%。
[0026] 实施实例3 a、向100ml单口瓶中加入氨基噻唑乙酸7.3g和乙醇85ml，0°C搅拌条件下缓慢滴加二氯 亚砜7.8ml，溶液澄清透明，升温至室温25 °C左右反应16h，TLC检测反应完毕后，减压浓缩反 应液，浓缩干后再用乙醇带两次，得到9.3g棕色油状物即中间产物A，收率95%。
[0027] b、0 °C条件下，将1.59g氨基噻唑乙酸溶于50ml的乙腈形成反应液，搅拌下将3.27g (Boc)20滴加到反应液中。将反应液升温至室温搅拌12h，TLC监控反应进程，反应完毕后将 反应液浓缩，得粗品，粗品用乙醇水溶液重结晶得2.3g中间广物B,收率90%。
[0028] c、向100mL单口瓶中加入5g氨基噻唑乙酸乙酯，6.9g(2-叔丁氧基羰基氨基-4-噻 唑）-乙酸，3.3g三乙胺和50mL二氯甲烷，室温搅拌均匀后加入4.4gH0Bt，和6.7gEDCI。室温 继续搅拌过夜。次日点板确认反应完毕后，依次用水，5%梓檬酸，水，饱和碳酸氢钠溶液，饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后在0 °C条件下加入三氟乙酸搅拌2h，再室温搅拌，TLC 检测反应完毕加入20%氢氧化钠水溶液至pH=10左右，搅拌半小时，有机层水洗两次，饱和食 盐水洗一次，干燥，过滤浓缩干，得到10.5g中间产物C，收率92%。
[0029] d、将5g中间产物C溶于25ml二氯甲烷中，冰浴降温至0~5°C，缓慢滴加盐酸10ml， 滴加完毕，升温至25°C，TLC监控反应完毕后，浓缩，加碳酸氢钠溶液搅拌，加乙酸乙酯提取， 有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到3.2g产物，收率93%。
【主权项】
1. 一种{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成方法，其 特征在于，该方法包括以下步骤： a、 酯化反应：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与乙醇在催化剂的存在下反应，得到中间 产物A; b、 氨基保护：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与氨基保护基在溶剂中反应，得到中间产 物B; c、 酰胺缩合反应:将上述制得的中间产物A和中间产物B在缩合剂和缚酸剂的作用下 进行缩合反应，得到中间产物C; d、 脱保护基反应:将上述制得的中间产物C在溶剂中与酸反应脱去保护基，生成目标 产物。2. 根据权利要求1所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法，其特征在于，在步骤a中，具体包括如下步骤：以氨基噻唑乙酸为原料，将其 与乙醇在催化剂的存在下反应，使其反应完全，待反应完毕后将反应液浓缩得到中间产物 A〇3. 根据权利要求1或2所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤a中，所述的催化剂为氯化亚砜。4. 根据权利要求1所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法，其特征在于，在步骤b中，具体包括如下步骤:将氨基噻唑乙酸溶于溶剂中， 并在该溶剂中加入氨基保护剂形成反应液，搅拌使氨基噻唑乙酸和氨基保护剂反应完全， 反应完毕后将反应液浓缩，重结晶得到中间产物B。5. 根据权利要求1或4所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤b中，所述的氨基保护剂选自烷氧羰基类保护剂、酰基 类保护剂、烷基类保护剂中的一种或多种；其中，所述的烷氧羰基类保护剂选自苄氧羰基 (Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲或乙氧羰基 中的一种或多种;所述的酰基类保护剂选自邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟 乙酰基(Tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基中的一种或多种;所述的烷基 类氨基保护剂选自三苯甲基（Trt)、2,4-二甲氧基苄基（Dmb)、对甲氧基苄基（Pmb)、苄基 (Bn)、叔丁氧羰基(Boc)中的一种或多种。6. 根据权利要求1所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法，其特征在于，在步骤b中，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，4_二氧六环、甲醇、叔 丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、1，2_二甲氧基乙烷、正己烷、二 氯甲烷、水中的一种或多种。7. 根据权利要求1所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸合成方法，其特征在于，在步骤c中，具体包括如下步骤： 51、 将{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的中间产物B和 溶剂在20~25°C下搅拌至混合均匀形成混合溶液； 52、 将缩合剂和缚酸剂加入反应液，搅拌lh; 53、 将{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的中间产物A加 入反应液，室温搅拌至反应完全； S4、向反应液中加入冰水，析出大量固体，过滤，水洗滤饼，滤饼干燥得中间产物C。8. 根据权利要求7所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法，其特征在于，在步骤c中，步骤S1中所述的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、乙 腈、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2_二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋 喃、乙醇、水、环己烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中 的一种或多种;步骤S2所述的缩合剂选自N，N-二羰基咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮 杂苯并三氮唑、3，4_二氢-3-羟基-4-oxo-l，2，3-苯并三嗪中的一种或多种;步骤S2所述的 缚酸剂选自N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二 乙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种。9. 根据权利要求1所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙 酸的合成方法，其特征在于，在步骤d中，具体包括如下步骤:将中间产物C溶于溶剂中，0~5 °C搅拌均匀，缓慢滴加酸，搅拌使反应完毕，浓缩，加碳酸氢钠溶液搅拌，有机相提取，洗涤， 干燥，浓缩，得到目标产物{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸。10. 根据权利要求1或9所述的{2- [2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基} -乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤d中，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、环己烷、 二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2_二氯乙烷、异丙醇、水中的一种或多种;所述的酸为浓 盐酸、冰醋酸、三氟乙酸中的一种或多种。
【文档编号】C07D277/46GK106045937SQ201610448614
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月21日
【发明人】何万平, 刘克允, 袁亚男, 何永平
【申请人】杭州诺维和医药技术有限公司