所述的有机溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂 优选乙酸乙酯。
[0040] 在制备化合物II的盐的方法中，所述的有机溶剂与所述的光学纯的有机酸的体 积质量比优选5mL/g~20mL/g，进一步优选10mL/g~20mL/g。
[0041] 在制备化合物II的盐的方法中，所述的光学纯的有机酸优选L-(-)二苯甲酰酒石 酸或L-(_)二对甲苯甲酰酒石酸。所述的"光学纯"是指ee值达到大于等于95%。
[0042] 在制备化合物II的盐的方法中，所述的光学纯的有机酸与所述的化合物III的摩 尔比优选0. 5:1~1. 2:1。
[0043] 在制备化合物II的盐的方法中，所述的中和反应的温度优选0~50°C，进一步优 选 15°C~30°C。
[0044] 在制备化合物II的盐的方法中，所述的中和反应的时间可以采用本领域常规测 试方法（例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物II消失时为反应终点，优选反应 时间5分钟~1小时，进一步优选30分钟~45分钟。
[0045] 本发明还提供了雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的制备方法，按照上述方法制 得所述的化合物II的盐后，将所述的化合物II的盐与有机溶剂形成的溶液，冷却，析晶，得 到雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐即可；
[0046]
[0047] 制备雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的方法可以为本领域中该类析晶的常规 方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
[0048] 在制备雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶 剂、醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，进一步优选腈类溶剂与醇类溶剂的混 合溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的酮类 溶剂优选丙酮；所述的腈类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂优选乙腈与甲醇的混合溶剂，其中， 甲醇与乙腈的体积比优选1:5~1:1，进一步优选1:3~1:1. 2。
[0049] 在制备雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的方法中，所述的有机溶剂与所述的化 合物Π 的盐的体积质量比优选10mL/g~30mL/g。
[0050] 在制备雷美替胺中间体化合物（S)-I的盐的方法中，所述的化合物II的盐与有机 溶剂形成的溶液的温度优选60°C~100°C，进一步优选70°C~85°C。
[0051] 在制备雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的方法中，所述的冷却优选自然冷却的 方法，冷却的温度优选0~40°C，进一步优选10°C~35°C。
[0052] 本发明制得的雷美替胺中间体化合物⑶-I的盐中（R) -2- (1，6, 7, 8-四 氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺盐的含量低于0. 1%。所得的雷美替胺中间体化合 物（S)-I的盐经10% NaOH水溶液处理，可以获得（S)-2-(l，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b] 呋喃_8_基）乙胺。
[0053] 本发明还提供了雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的制备方法，其包括以下步 骤：将化合物II的盐与有机溶剂形成的溶液，冷却，析晶，得到雷美替胺中间体化合物 (S)_I的盐即可；
[0054]
[0055] 制备雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的方法可以为本领域中该类析晶的常规 方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
[0056] 在制备雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶 剂、醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，进一步优选腈类溶剂与醇类溶剂的混 合溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的酮类 溶剂优选丙酮；所述的腈类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂优选乙腈与甲醇的混合溶剂，其中， 甲醇与乙腈的体积比优选1:5~1:1，进一步优选1:3~1:1. 2。
[0057] 在制备雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的方法中，所述的有机溶剂与所述的化 合物Π 的盐的体积质量比优选10mL/g~30mL/g。
[0058] 在制备雷美替胺中间体化合物（S)-I的盐的方法中，所述的化合物II的盐与有机 溶剂形成的溶液的温度优选60°C~100°C，进一步优选70°C~85°C。
[0059] 在制备雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的方法中，所述的冷却优选自然冷却的 方法，冷却的温度优选0~40°C，进一步优选10°C~35°C。
[0060] 本发明中所述的化合物II的盐优选采用下述反应路线制备：
[0061]
[0062] 本发明中所述的化合物（S)_I的盐优选采用下述反应路线制备：
[ooeQl
[0064] 本发明还提供了化合物III，其结构如下所示：
[0065]
[0066] 本发明还提供了所述的化合物III的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，碱存在 的条件下，将化合物IV与乙腈进行亲核加成反应，得到所述的化合物III即可；
[0067]
[0068] 制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应可以为本领域中该类亲核加成反 应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
[0069] 在制备化合物III的方法中，所述的溶剂优选醚类溶剂、烷烃类溶剂和腈类溶剂 中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂或醚类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂（例如，四氢 呋喃与正庚烷的混合溶剂或四氢呋喃与正己烷的混合溶剂）。所述的醚类溶剂优选四氢呋 喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和二噁烷中的一种或多种，进一步优选四氢 呋喃；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的烷烃类溶剂优选正庚烷和/或正己烷。
[0070] 在制备化合物III的方法中，溶剂与所述的化合物IV的体积质量比为优选10mL/ g ~20mL/g〇
[0071] 在制备化合物III的方法中，所述的碱优选氢化钠（NaH)、(；~C4的醇钠和有机锂 试剂中的一种或多种，所述的Q~C 4的醇钠优选甲醇钠和/或乙醇钠；所述的有机锂试剂 优选二异丙基胺锂（LDA)、正丁基锂（n-BuLi)、叔丁基锂（t-BuLi)和六甲基二硅胺锂中的 一种或多种。
[0072] 在制备化合物III的方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比优选1:1~ 5:1，进一步优选3:1~4:1。
[0073] 在制备化合物III的方法中，所述的乙腈与所述的碱的摩尔比优选1:1~2:1，进 一步优选1:1~1. 2:1。
[0074] 在制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应的温度优选-100°c~-50°c，进 一步优选_70°C~-75°C。
[0075] 在制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应的时间可以采用本领域常规测 试方法（例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IV消失时为反应终点，优选反应 时间30分钟~5小时，进一步优选1小时~2. 5小时。
[0076] 制备化合物III的方法优选包括以下步骤：将乙腈滴加到碱与有机溶剂形成的 溶液中，反应10分钟~30分钟，再加入化合物IV，进行亲核加成反应，得到所述的化合物 III。所述的滴加的温度优选-KKTC~-50°C，进一步优选-70°C~-75°C。
[0077] 制备化合物III的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，将反应液倒入冰 水中，萃取、浓缩得到化合物III粗品，进一步优选重结晶，得到化合物III。所述的萃取、浓 缩和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规手段，所述的萃取优选采用酯类溶剂进行萃 取，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的重结晶优选采用芳烃类溶剂进行，所述的芳烃类 溶剂优选甲苯。
[0078] 在制备化合物III的方法中，所述的化合物IV，可参照现有技术的方法制备，例 如，【背景技术】中路线一（参考文献：W02006/030739)或路线二（参考文献：W02008/151170) 涉及的文献中制备化合物IV的方法，或者文献W02009/056993报道的方法来制备化合物 IV。
[0079] 本发明的中间体化合物（S)_I的盐可以与碱进行反应制得化合物（S)_I。所述的 碱可以为本领域中的常规碱，例如氢氧化钠。
[0080] 本发明的中间体化合物（S)_I可通过常规丙酰化方法制得雷美替胺，例如，可 以参照本申请【背景技术】中路线一（参考文献：W02006/030739)或路线二（参考文献： W02008/151170)涉及的文献中制备雷美替胺的方法，或者文献W02008/150953报道的方法 来制备雷美替胺。
[0081] 本发明中，ee%是指对映体过量百分数（enantiomeric excess)，即一种对映体的 量减去另一种对映体的量的绝对值，然后除以二者之和。其一般定义如下：ee%=(对映异 构体a的量-对映异构体b的量V (对映异构体a的量+对映异构体b的量）。
[0082] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳 实例。
[0083] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0084] 本发明中，所述的室温是指环境温度，为10°C~35°C。
[0085] 本发明的积极进步效果在于：无需使用wittig试剂，而使用廉价的乙腈作为反应 底物；将多步氢化反应（包括脱溴、脱水、烯烃还原成烷烃、氰基还原成甲胺基）合并为一 步，有效缩短了合成路线；在氢化反应之后让产物直接与光学纯的有机酸成盐，然后通过简 单的重结晶方法获得光学纯的产物（S)_I，优化了反应后处理，并且产物收率较高，化学纯 度和光学纯度均很高（ee%大于99.5% )，可顺利用于雷美替胺的合成，适合于工业化生 产。
【具体实施方式】
[0086] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列