一种由果糖制备2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属化学合成领域，具体涉及一种由果糖制备2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化 合物的方法。
【背景技术】
[0002] 随着化石资源消耗的增长及储量的日益枯竭，可再生资源的开发利用备受关注。 生物质是一类储量大、分布广、成本低的可再生资源，以生物质为原料生产化学品将在一定 程度上缓解社会发展对化石资源的严重依赖（Chem. Rev. 2007, 107, 2411 - 2502)。木质纤 维素是生物质主要成分，由纤维素（35~50% )、半纤维素（20~35% )和木质素（10~ 25%)组成。与结构复杂、性质稳定的木质素相比，纤维素、半纤维素易于水解产生葡萄糖 为主的碳水化合物。
[0003] 5-羟甲基糠醛（5-HMF)是近年来备受关注的化学品之一，可由葡萄糖或果糖经 脱水反应制得（Science 2006, 312, 1933 - 1937 ;Science 2007, 316, 1597 - 1600)。以 5-HMF为平台化合物，经氧化、还原、缩合等反应可制备多种更具附加值的化工产品（Chem. Rev. 2011，111，397 - 417)。
[0004] 2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物通常具有生物活性，其做为药物分子 的研究一直受到人们广泛关注，如做为抗组胺（US Pat. 19814279911)、谷氨酸调节 (WO Pat. 2008145616)、甘氨酸拮抗剂（WO Pat. 2008065500)、毒蕈碱兴奋剂（J. Med. Chem. 1994, 37, 4278 - 4287)、稻瘟病菌抑制剂（中国药物化学杂志，2007年第3期，129 -134)、钙通道阻滞剂等使用（US Pat. 19885017586)。因此，2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化 合物合成研究具有重要意义（图9)。
[0005] 2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物可由呋喃、甲醛、胺的曼尼希反应制备 (J. Chem. Soc. 1958, 4728 - 4731)。曼尼希反应使用的呋喃类化合物由生物质基化学品 5-HMF或糠醛（furfural)转化得到，同时伯胺反应活性低。而还原胺化反应直接以生物质 基化学品5-HMF为原料，缩短了合成路线，同曼尼希反应相比，更具有发展前景，符合绿色 化学要求（图10)。
[0006] 仲胺与5-HMF及其衍生物的还原胺化反应需要使用Na(0Ac)3BH(W0 Pat. 2007142584 ;Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 5893 - 5900)做为还原剂；伯胺与 5-HMF 及其 衍生物反应通过两步反应实现（Eur. J. Med. Chem. 2012, 55, 243 - 254):酸催化醛、胺缩合 制席夫碱；NaBI^SS原席夫碱。Stevens 等人（GreenChem. 2010, 12, 1201 - 1206)报道了一 锅两步法、为还原剂，5-HMF与伯胺的还原胺化反应。该反应无需使用催化剂，溶剂 为水和醇，但需要微波加热、芳胺反应活性低、使用过量NaBH 4为还原剂等因素限制了该方 法的广泛应用。
[0007] 综上，直接以果糖为原料制备2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的研究未见报 道。
【发明内容】
[0008] 本发明目的是针对现有的2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物合成方法存在的问 题，以果糖为起始反应物，钌配合物为催化剂，一锅两步法合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类 化合物。
[0009] 本发明一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法，以果糖为起始反应 物，有加氢功能的金属配合物为催化剂，一锅两步法与胺反应合成2-羟甲基-5-胺甲基呋 喃类化合物。
[0010] 所述一锅两步法为：第一步，果糖在酸催化下转化为5-羟甲基糠醛；第二步，由 5-羟甲基糠醛与胺反应制备2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物，具体为：
[0011] 称取果糖，酸溶于溶剂，进行果糖脱水制备5-羟甲基糠醛，反应温度为100~ 150°C，反应时间0. 5~7h ;然后称量胺底物、金属催化剂，以氢气为还原剂，进行还原胺化 反应，氢气压力为0. 5-5. OMpa，反应温度为30-150 °C，反应时间为0. 5-36h，制得2-羟甲 基-5-胺甲基呋喃类化合物；
[0012] 所述果糖浓度为50-500gL \酸与果糖物质的量的比为0. 01-0. 20,胺底物与果糖 的物质的量的比为〇. 5-2. 0,金属催化剂与果糖物质的量的比为0. 001-0. 01。
[0013] 所述胺底物为伯胺或仲胺。
[0014] 所述伯胺结构式为：
[0015]
[0016] 其中f =邻位，间位和对位的取代基，包含H、F、Cl、Br、Me、0Me、0H、C0Me、CN、N02、 C02Me、C02Et 或 NH2。
[0017] 所述仲胺结构式为：
[0018]
[0019] 其中，R2 =邻位，间位和对位的取代基，H、F、Cl、Br、Me、OMe、OH、COMe、CN、N02、 C02Me、C02Et 或 NH2;
[0020] R3= Me、Et、n_Pr、i_Pr 或 n_Bu ;
[0021] X = CH2、0、NH 或 NR3;
[0022] n = 0 ~10，m = 0 ~10〇
[0023] 所述金属配合物为钌配合物，其配体为联吡啶型双齿配体、邻菲啰啉型双齿配体 或芳烃类配体。
[0024] 所述金属钌配合物结构式为：
[0025]
[0026] 所合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的结构式为：
[0027] .5'
[0028] 其中，f =邻位，间位和对位的取代基，H、F、Cl、Br、Me、OMe、OH、COMe、CN、NO 2、 C02Me、C02Et 或 NH2。
[0029] R2= Me、Et、n_Pr、i_Pr 或 n_Bu ;
[0030] X = CH2、0、NH 或 NR3;
[0031] N = 0 ~10，m = 0 ~10〇
[0032] 所述溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、水、苯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N_二甲基 甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或氯仿。
[0033] 所述酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。
[0034] 本发明的有益效果为：以碳水化合物果糖为反应起始物，原料来源丰富、无毒性； 钌配合物为催化剂，氢气为还原剂，还原剂成本低；一锅两步法操作简单，无需分离中间产 物，降低分离成本和能耗。
【附图说明】
[0035] 图 1 (5_ ((phenylamino)methyl) furan-2-yl)methanol 的1H NMR 谱图；
[0036] 图 2 (5-((phenylamino)methyl) furan-2-yl)methanol 的 13C NMR 谱图；
[0037] 图 3 (5_(morpholinomethyl) furan_2-yl)methanol 的1H NMR 谱图；
[0038] 图 4 (5-(morpholinomethyl) furan_2-yl)methanol 的 13C NMR 谱图；
[0039] 图 5(5-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)furan_2-yl)methanol 的1H NMR 谱 图；
[0040] 图 6(5-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)furan-2-yl)methanol 的 13C NMR 谱 图；
[0041 ] 图 7 (5-((benzyl (methyl) amino)methyl) furan-2-yl)methanol 的1H NMR 谱图；
[0042] 图 8 (5-((benzyl (methyl) amino)methyl) furan-2-yl)methanol 的 13C NMR 谱图；
[0043] 图9为文献报道的生物活性分子结构；
[0044] 图10为2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物合成。
【具体实施方式】
[0045] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围不受实施例 的限制，如果该领域的技术熟练人员根据上述本
【发明内容】
对本发明做出一些非本质的改进 和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0046] 以下实施例中所用的仪器及型号为：搅拌加热反应器IKA型号为RCT basic，NMR 测试仪器为Bruker400MHz核磁共振波谱仪。
[0047] 实施例1
[0048] 苯胺与果糖反应：称量100mg果糖，酸物质的量为0. 0056mmol，溶剂为lmL，反应温 度为150°C，反应时间为0. 5h。反应结束后加入催化剂0. 00056mmol，苯胺0. 28mmol，氢气 压力为0. 5Mpa，反应温度为80°C，反应时间为36h。反应结束后减压蒸馏去除溶剂，采用硅 胶柱分离产物（5-((phenylamino)methyl) furan-2-yl)methanol，结构式为：
[0049] & 收率为 43%。 ，：
[0050] (5-((phenylamino) methyl) furan-2-yl) methanol 4 N