专利名称：一种合成盐酸雷莫司琼的新方法
技术领域：
本发明涉及一种酰化的四氢苯并咪唑衍生物的制备方法，更具体的说是一种合成盐酸雷莫司琼的新方法。
背景技术：
盐酸雷莫司琼(Ramosetron hydrochloride)化学名称为(-)-5-(R)-[(3-(1-甲基吲哚基))羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑盐酸盐，是一种新型高选择性5-HT3受体拮抗剂，它是通过阻断存在于消化道粘膜内传入迷走神经末梢的5-HT3受体，抑制化疗药物、手术等引起的恶心、呕吐等胃肠道副作用。临床上主要用于预防或治疗化疗药物引起的恶心、呕吐等消化道症状。
中国专利ZL90100544.4授权了四氢苯并咪唑衍生物的制备方法，它是以5-羧酸苯并咪唑硫酸甲酯为起始原料，通过氢化、水解、酰胺化、芳香环碳酰化、拆分、成盐共六步反应制备盐酸雷莫司琼。该专利制备方法中，部分中间体如N-(4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-基)羰基吡咯及其盐酸盐，均易溶于水，实验操作中难于通过常用的萃取、重结晶等技术达到分离、纯化的目的，且收率较低(约30％左右)。此外，芳香环碳酰化反应中，采用1、2二氯乙烷作为反应溶剂，该试剂属于国家一类控制试剂，毒性较强，不利于工业化生产，应避免使用。
发明内容
为解决以上技术难点，本发明人经多次实验研究，首次采用咪唑环酰基保护的方法，制备得到酰化的四氢苯并咪唑衍生物，随后以乙腈为反应溶剂，经芳香碳酰化，制备得到化合物(I)。该中间体为固体，可以通过重结晶的方法进行纯化。将(I)酸水解脱保护基制备混旋雷莫司琼，总收率为76％。高于原专利的合成收率，从而以一种新的合成方法，完成了该发明。经检索，本发明的合成方法目前未见任何文献报道。
本发明的目的在于，提供一种适合工业化生产的合成盐酸雷莫司琼的新方法，具体步骤如下(1).将化合物(I)与1-12N(优选3-6N)盐酸，混合加热回溜，冷却，将混合物滴加到5-50％(优选5-25％)的氢氧化钠水溶液中，制得5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑(化合物IV)。
其中，R为C1～C4的直链或支链的烷烃；如甲基、乙基、丙基、异丙基等优选甲基、乙基。
(2).化合物(IV)经手性拆分剂，制得盐酸雷莫司琼(V)。所述的手性拆分剂包括酒石酸、二苯甲酰酒石酸，优选二苯甲酰酒石酸，按已知方法拆分，制得(-)-(R)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑盐酸盐(V)即盐酸雷莫司琼。
上述的化合物(I)可采用如下方法制备(A).在碱性条件下化合物(II)与烷酰氯反应制备化合物(III)。
所述的碱性条件为已知的无机碱、有机碱例如NaOH、Na2CO3、甲胺、二乙胺或三乙胺等。化合物(II)与烷酰氯的克分子比为1∶0.5-5，优选1∶1-3。
所述的反应时间为2-10小时；反应温度为20-160℃，优选2-4小时，温度为50-130℃。
(B).化合物(III)在乙腈或氯仿中与四氢吡咯、N-甲基吲哚反应制得1-烷酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑化合物(I)。
所述化合物III四氢吡咯N-甲基吲哚的克分子比为1∶0.1-3∶1-5，优选1∶0.5-3∶1-3。反应时间为1-10小时；反应温度为0-160℃，优选温度为2-140℃。
反应中所述的烷酰氯主要包括乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯、异丁酰氯等优选乙酰氯或丙酰氯。
下面是本发明盐酸雷莫司琼新的合成路线。
本发明以4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-羧酸硫酸盐为起始原料，通过芳香环碳酰化、水解、拆分，成盐共4步反应制备目标化合物。新方法中制得的中间体1-烷基酰-5-羧酸-4，5，6，7-苯并咪唑(III)、1-烷酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑(I)等均为新化合物，制备过程中通过酰化、水解、拆分等反应制备盐酸雷莫司琼(V)。
本发明和现有技术相比，制备方法简单，反应条件温和，革除了毒性较强的1，2二氯乙烷，中间体可采用重结晶的方法纯化，操作简便，总收率高于专利的制备方法，并且降低了生产成本。本工艺路线经小试探索、中试放大研究证实，制得的盐酸雷莫司琼，各步中间体控制方法简单、准确，产品收率较高，合成工艺稳定，质量可控，适于工业化生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但下列给出的具体实施例操作并不局限本发明要求保护的范围。
本发明原料5-羧酸甲酯苯并咪唑硫酸盐的制备，参考精细有机化工手册(P482-496)中苯并咪唑类衍生物合成制备方法制得。
4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-羧酸硫酸盐(II)的制备是采用中国专利ZL90100544.4的方法获得(具体见参考实施例1-2)。
参考实施例15-羧酸甲酯苯并咪唑硫酸盐的制备在5L的反应瓶中加入3200ml甲醇，304g的5-羧酸苯并咪唑硫酸盐，搅拌下滴加352ml的浓硫酸，加热回流7小时，冷却，加入20g的活性碳，加热回流0.5小时，热过滤，滤液浓缩，冷却，得白色结晶，过滤、干燥得240g，熔点169-171℃，收率74％。
参考实施例24，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-羧酸硫酸盐的制备(II)在2L的高压釜中加入1200ml的乙酸、80g的5-羧酸苯并咪唑甲酯硫酸盐，40g的10％Pd/C(干重)，80℃、60kg/cm2的压力条件下氢化反应约16小时(至压力不再变化为止)，冷却，出料，过滤催化剂，减压浓缩，得浅黄色油状物，加入300ml的6N盐酸，加热回流4小时，减压浓缩至干，加入30ml的丙酮，过滤，干燥、得53.6g的白色结晶，熔点145-148℃，收率70％。
实施例11-乙酰基-5-羧酸-4，5，6，7-苯并咪唑的制备(III)将66g的4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-羧酸硫酸盐，62.0g的三乙胺，300ml的乙腈加入反应瓶中，滴加36.2g乙酰氯，加热回流搅拌4小时，将乙腈层减压浓缩至干，冷却，滴加300ml的水，用乙酸乙酯提取，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得棕色油状物70g，可直接投入下一步进行反应。
实施例21-乙酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑的制备(I)将乙酰四氢苯并咪唑70g，200ml的乙腈，40ml的氯化亚砜加入反应瓶中，加热至回流，搅拌2小时，减压蒸馏出部分溶剂带出过量的氯化亚砜。冷却，在2℃的条件下缓慢滴加53g的四氢吡咯与100ml的乙腈溶液，滴毕，升温至室温，搅拌2小时，40℃搅拌1小时，减压浓缩，得棕色油状物132g。
将132g的棕色油状物，100g的N-甲基吲哚加入300ml的乙腈中，加入132g的磷酰氯，在加热、剧烈回流下搅拌7小时，冷至室温。冷却条件下，缓慢滴加660ml的水，500ml的乙酸乙酯搅拌，分层，有机层用水洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干得浅棕色固体87.7g，熔点176-178℃，收率81.2％，HPLC检测含量大于98％。
通过核磁进行结构确证，具体的测试结果见下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.04(1H，d)，2.21(1H，s)，2.66(3H，s)，2.79-3.23(4H，m)，3.47(1H，s)，3.855(3H，s)，7.258-7.34(3H，m)，7.79(1H，s)，8.36-8.51(2H，q).
实施例35-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑的制备(IV)将20g 1-乙酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑加入100ml，6N的盐酸水溶液中，加热搅拌，回流4小时，冷却，滴加到25％的氢氧化钠水溶液中，析出浅黄色固体，过滤干燥得淡黄色固体16.5g，熔点118-120℃，收率95％。
核磁测定数据1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.81-1.91(1H，m)，2.14-2.17(1H，d)，2.67-2.90(4H，m)，3.62-3.69(1H，t)，3.86(3H，s)，7.21-7.30(2H，m)，7.53-7.55(1H，d)，8.19-8.21(1H，d)，8.54(1H，s)，8.91(1H，s)。
实施例4(-)-(R)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑盐酸盐的制备(V)将22.5g的5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑和30.7g的(+)DIBTA单水物加入200ml的DMF中，搅拌至全溶，缓慢滴加100ml的水，室温搅拌2小时，过滤，干燥，得浅黄色固体22g。将该固体用DMF/水(2∶1)重结晶三次，得18g的(-)-(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑.(+)DIBTA盐，熔点169-170℃，收率35％。
将18g的上述盐加入100ml的水中，加入100ml的氯仿，搅拌下滴加20ml的氨水，分层，水层提取2次，合并有机层，减压蒸馏，得浅黄色固体，加入80ml的异丙醇，搅拌溶解，加入4ml的浓盐酸，搅拌，逐渐析出白色固体，过滤，干燥，得7.5g的产品。
将7.5g的产品加入75ml异丙醇与水(10∶1)溶液中，加入1g的活性炭，加热回流15分钟，热过滤，冷却析出白色结晶，过滤，干燥，得6g，熔点240-245℃，重结晶收率80％。
旋光度-42.9(c1.12，甲醇)HPLCC8柱，含量大于99.5％(归一法)核磁数据YMCA-K03(4.6mm×25cm)柱，(R)的含量大于99％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.81-1.91(1H，m)，2.14-2.17(1H，d)，2.67-2.90(4H，m)，3.62-3.69(1H，t)，3.86(3H，s)，7.21-7.30(2H，m)，7.53-7.55(1H，d)，8.19-8.21(1H，d)，8.54(1H，s)，8.91(1H，s)。
权利要求
1.一种合成盐酸雷莫司琼的新方法，它包括如下步骤(1).将化合物(I)与1-12N盐酸混合加热回溜，冷却，将混合物滴加到5-50％的氢氧化钠水溶液中，制得化合物(IV)； 其中，R为C1～C4的直链或支链的烷烃； (2).化合物(IV)经手性拆分剂拆分，制得盐酸雷莫司琼(V)。
2.如权利要求1所述的新方法，其特征在于，所述的化合物(I)可采用如下方法制备(1).在碱性条件下化合物(II)与烷酰氯反应制备化合物(III)； (2).化合物(III)与四氢吡咯、N-甲基吲哚反应制得化合物(I)。
3.如权利要求2所述的新方法，其特征在于，所述的碱为甲胺、二乙胺或三乙胺。
4.如权利要求2所述的新方法，其特征在于，化合物(II)与烷酰氯的克分子比为1∶0.5-5。
5.如权利要求2所述的新方法，其特征在于，化合物(III)四氢吡咯N-甲基吲哚的克分子比为1∶0.1-3∶1-5。
6.如权利要求2所述的新方法，其特征在于，所述的烷酰氯为乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯。
7.如权利要求2所述的新方法，其特征在于，反应时间为2-10小时；反应温度为0-160℃。
全文摘要
本发明公开了一种合成盐酸雷莫司琼的新方法。本法以四氢苯并咪唑为起始原料，采用咪唑环酰基保护，制备得到酰化的四氢苯并咪唑衍生物，随后经芳香碳酰化，制得化合物(I)，再经酸水解，制备混旋雷莫司琼，总收率为76％左右，高于现有文献所报道的合成收率(70％左右)，从而以一种新的合成方法，完成了该发明。本发明和现有技术相比，制备方法简单，反应条件温和，革除了部分限制使用的溶媒，简化了操作方法，同时节约了原料，降低了生产成本。适于工业化生产。
文档编号C07D403/06GK1696128SQ20041007259
公开日2005年11月16日 申请日期2004年11月2日 优先权日2004年11月2日
发明者李祎亮, 邹美香, 魏文涛, 曹光, 孙歆慧, 张彩霞 申请人:天津康鸿医药科技发展有限公司