雷莫司琼的合成方法

专利名称：雷莫司琼的合成方法
技术领域：
本发明属四氢苯并咪唑衍生物的制备方法领域，尤其涉及一种合成5-HT3 受体拮抗剂--雷莫司琼的方法。
背景技术：
雷莫司琼(Ramosetron)化学名称为{ (R) -5 - [( 1 -甲基-IH -吲哚-3 -基)羰基]}-4，5，6，7-四氢-IH-苯并咪唑h是一种新型高选择性5 -HT3受 体拮抗剂，临床上用于预防和治疗儿童和成人癌症化疗、放疗和手术后引发的 恶心和呕吐等消化道症状。
作为已有制备方法，在日本专利(日本平6 - 25153)中记载的雷莫司琼 的制造方法，具体地是在磷酰氯存在下使用1-甲基-lH-吲哚与N， N-二乙基-4， 5， 6， 7-四氢苯并咪唑-5-甲酸酰胺或N-[ (4,5,6, 7-四氢苯并咪唑-5-基)羰 基]吡咯烷进行縮合反应，得到外消旋体的雷莫司琼，然后通过光学活性拆分 剂进行光学拆分得到雷莫司琼。由于该制造方法在反应过程中使用了4， 5， 6, 7-四氢苯并咪唑-5-甲酸的酰胺衍生物，因此工业生产成本较高，且在使用光学 活性的4， 5, 6， 7-四氢苯并咪唑-5 -甲酸的酰胺衍生物作为原料时，得到的也是 外消旋体的雷莫司琼，因此效率较低。其反应原理如下1)P0C13 '
2)化学拆5;
另外，在中国专利(CN1696128)中介绍了以1-取代酰基-4，5，6，7-四氢 苯并咪唑-5 -甲酰氯代替4， 5， 6， 7-四氢苯并咪唑-5 -甲酸的酰胺衍生物，在 磷酰氯作用下与1-甲基-lH -吲哚进行縮合，然后水解脱保护基来制备盐酸雷 莫司琼的方法。该制备方法中，中间体过程较长，规模化生产难于控制，生产 效率较低，不利于工业化生产。其反应原理如下
1) P0C13
2) HC1 ~~"
3) 化学拆分
作为上述方法的改进方法，在最近的专利文献(CN1847242)中介绍了在 烷基铝的作用下使l-甲基-lH -吲哚与光学活性的4， 5， 6, 7-四氢苯并咪唑-5 -甲酰氯进行縮合，得到了高光学活性的雷莫司琼的方法。但该制备方法中，反 应过程需要在较低温度(-25 -40lC)下进行，致使规模化生产难于控制，并 且烷基铝价格昂贵，生产成本较高，作为规模化生产过程仍然存在着明显不足。 其反应原理如下
<formula>formula see original document page 5</formula>

发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种高收率、安全、操作过程简便的雷莫司琼的合成方法，以满足规模化生产的要求。 为达到上述目的，本发明是这样实现的
一种合成雷莫司琼{(R)-5 -[ ( 1 -甲基-IH -刚哚-3 -基)羰基)]-4， 5, 6， 7 -四氢-IH -苯并咪唑} ( I )的方法，其合成过程如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
将N-甲基吲哚(II)与(R) -4， 5， 6， 7 -四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(HI) 在惰性溶剂中于三氟乙酸酐((F3CO)20)和多聚磷酸(PPA)存在下进行縮合从而 一步制得雷莫司琼(I)。
反应原理如下<formula>formula see original document page 6</formula>上述雷莫司琼的合成方法中，N-甲基吲哚(II) 、 (R) -4， 5， 6， 7 -四氢 -lH-苯并咪唑-5-甲酸(EI)及三氟乙酸酐的摩尔比为1: 1 4: 1 4，优选 为1: 1 2: 1 2。
本发明多聚磷酸的用量以质量百分比计为N-甲基吲哚的1 10倍，优选 1 6倍。
本发明所述惰性溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、
1，2-二氯乙烷、苯或甲苯中的一种或其混合物，优选为乙腈、二氯甲垸或甲苯。
本发明反应温度为0 11(TC，优选为20 80'C。 本发明反应时间为1 10小时，优选为2 7小时。
本发明雷莫司琼的合成方法中，采用三氟乙酸酐((F3C0)20)和多聚磷酸
(PPA)作为反应的縮合剂，将N-甲基吲哚与4,5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-
甲酸直接进行反应，避免了先制备将4,5,6,7 -四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸的
酰氯或酰胺等衍生物，再縮合的工艺过程，选择性好，收率高，操作简便，安
全可靠，适合规模化生产。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。本发明的保护范围将不仅
局限于下列内容的表述。
具体实施例方式
本发明首先将(R) -4,5，6，7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸于室温下加入到 含有三氟乙酸酐((F3C0)20)和多聚磷酸(PPA)的惰性溶剂中，搅拌下反应10~30 分钟，然后将含有N-甲基吲哚的惰性溶剂加入到上述溶液中，并于适当反应 温度下反应一定小时，经冷却，转入到含有碱(如氢氧化钠)的冰水中，过滤、 洗涤等处理步骤，得到所述目的产物雷莫司琼。实施例1
将(R) -4，5，6，7 -四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸U6.6克，0.1摩尔)，三 氟乙酸酐(25.2克，0.12摩尔)，多聚磷酸(25克)溶于乙腈(200毫升) 中，于室温下搅拌20分钟。滴入N-甲基吲哚(13. 1克，0. 1摩尔)的乙腈(100 毫升)溶液，升温至5(TC，反应5小时。冷却，加入冰-水(60毫升)，用15% 氢氧化钠调节pH = 6~7，水洗涤至中性，干燥。浓縮得到浅黄色固体产物， 加入异丙醇(250毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH二l 2，析出雷 莫司琼盐酸盐粗品，过滤，经无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品24.2克 (液相色谱测定纯度为99.6%)，收率86.4%， 熔点242 245°C。 [ct]D = —42.8(C = 1.0，甲醇)
FAB-MS (m /z ) : 280 [ M + H +
NMR (400MHz， DMSO) S ppm: 1.83-1.95 (1H ， m ) ， 2.13-2.24 (1H ，m ) , 2 .67-2.96 (4H ， m ) ， 3.64-3.73 (1H ， m ) ， 3.89 (3H ， s ) ， 7.24 (1H ， t ， J = 8 .0 Hz ) ， 7.31 (1H ， t ， J = 8.0 Hz ) ， 7.57 (1H , d ， J = 8.0 Hz ) ， 8.23 (1H ， d ， J = 8.0 Hz ) ， 8.54(1H ， s ) ， 8.92 (1H ， s ).
实施例2
将(R) -4,5， 6,7 -四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸(19.9克，0.12摩尔)， 三氟乙酸酐(31. 5克，0.15摩尔)，多聚磷酸(30克)溶于乙腈(200毫升) 中，于室温下搅拌20分钟。滴入N-甲基吲哚(13. 1克，0. 1摩尔)的乙腈(100 毫升)溶液，升温至5(TC，反应5小时。冷却，加入冰-水(60毫升)，用15% 氢氧化钠调节pH = 6 7，水洗涤至中性，干燥。浓縮得到浅黄色固体产物， 加入异丙醇(250毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH二l 2,析出雷莫司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品25.1克(液 相色谱测定纯度为99. 5%)，收率89.5%， 熔点242 245°C. [ci]d = -42.8(C = 1.0，甲醇) 实施例3
将(R) -4， 5， 6， 7 -四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸(24.9克，0.15摩尔)， 三氟乙酸酑(33.6克，0.16摩尔)，多聚磷酸(25克)溶于乙腈(200毫升) 中，于室温下搅拌20分钟。滴入N-甲基吲哚(13.1克，0. 1摩尔)的乙腈(100 毫升)溶液，升温至50'C，反应5小时。冷却，加入冰-水(60毫升)，用15% 氢氧化钠调节pH = 6 7，水洗涤至中性，干燥。浓縮得到浅黄色固体产物， 加入异丙醇(250毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH二l 2，析出雷 莫司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品25.6克(液 相色谱测定纯度为99. 3%)，收率91. 5%， 熔点242 245"。 [a]D = 42. 8(C = 1.0，甲醇) 实施例4
将(R) -4, 5， 6， 7 -四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(19.9克，0.12摩尔)， 三氟乙酸酐(31.5克，0.15摩尔)，多聚磷酸(30克)溶于二氯甲烷(150 毫升)中，于室温下搅拌20分钟。滴入N-甲基吲哚U3.1克，0.1摩尔)的 二氯甲垸(100毫升)溶液，升温至40"，反应7小时。冷却，加入冰-水(60 毫升)，用15%氢氧化钠调节pH = 6 7，水洗涤至中性，干燥。浓縮得到浅黄 色固体产物，加入异丙醇(250毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH^1 2,析出雷莫司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品 23. 6克(液相色谱测定纯度为99. 2%)，收率84. 2%， 熔点242 245°C.[a]D = -42.8(C = 1.0，甲醇) 实施例5
将(R) -4， 5， 6， 7 -四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸(29.9克，0.18摩尔)， 三氟乙酸酑(41. O克，0.2摩尔)，多聚磷酸(30克)溶于二氯甲垸(200毫 升)中，于室温下搅拌20分钟。滴入N-甲基吲哚(13. l克，0. 1摩尔)的二 氯甲烷(100毫升)溶液，升温至40'C,反应6小时。冷却，加入冰-水(60 毫升)，用15%氢氧化钠调节PH = 6 7,水洗涤至中性，干燥。浓縮得到浅黄 色固体产物，加入异丙醇(250毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH = l 2，析出雷莫司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品 24. 8克(液相色谱测定纯度大于99.5%)，收率88.5%，熔点242 245匸. [a]D = —42.8(C = 1.0，甲醇) 实施例6
将(R) -4，5，6，7 -四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸(19.9克，0.12摩尔)， 三氟乙酸酑(31. 5克，0.15摩尔)，多聚磷酸(30克)溶于甲苯(300毫升) 中，于室温下搅拌20分钟。滴入N-甲基吲哚(13. 1克，0. 1摩尔)的甲苯(IOO 毫升)溶液，升温至7(TC，反应9小时。冷却，加入冰-水(60毫升)，用15% 氢氧化钠调节pH = 6 7，水洗涤至中性，干燥。浓縮得到浅黄色固体产物， 加入异丙醇(250毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH二l 2,析出雷 莫司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品23. 7克(液 相色谱测定纯度大于99.0%)，收率84.8%，熔点242~245匸. [a]D = -42. 8(C = 1.0，甲醇)
权利要求
1、雷莫司琼的合成方法，其特征在于，按如下步骤实施将N-甲基吲哚与(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸在惰性溶剂中于三氟乙酸酐((F3CO)2O)和多聚磷酸(PPA)存在下进行缩合从而一步制得雷莫司琼。
2、 如权利要求1所述的雷莫司琼的合成方法，其特征在于所 述N-甲基U引哚、(R) -4， 5， 6， 7 -四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸及三氟 乙酸酑的摩尔比为1: 1 4: 1 4。
3、 如权利要求1所述的雷莫司琼的合成方法，其特征在于N-甲基吲哚、(R) -4, 5， 6， 7 -四氢-111-苯并咪唑-5-甲酸及三氟乙酸酐 的摩尔比为1: 1 2: 1 2。
4、 如权利要求1 3之任一所述的雷莫司琼的合成方法，其特征 在于所述多聚磷酸的用量以质量百分比计为N-甲基吲哚的1 10倍。
5、 如权利要求1 3之任一所述的雷莫司琼的合成方法，其特征 在于:所述多聚磷酸的用量以质量百分比计为N-甲基吲哚的1 6倍。
6、 如权利要求1 3之任一所述的雷莫司琼的合成方法，其特征 在于所述惰性溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯 化碳、1，2-二氯乙垸、苯或甲苯中的一种或其混合物。
7、 如权利要求1 3之任一所述的雷莫司琼的合成方法，其特征在于所述反应温度为0-110'C。
8、 如权利要求1 3之任一所述的雷莫司琼的合成方法，其特征 在于所述反应时间为1 10小时。
9、 如权利要求4所述的雷莫司琼的合成方法，其特征在于所述惰性溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙垸、苯或甲苯中的一种或其混合物。
10、 如权利要求4所述的雷莫司琼的合成方法，其特征在于所 述反应温度为20 80°C。
全文摘要
本发明属四氢苯并咪唑衍生物的制备方法领域，尤其涉及一种合成5-HT₃受体拮抗剂--雷莫司琼的方法，可按如下步骤实施将N-甲基吲哚与(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸在惰性溶剂中于三氟乙酸酐((F₃CO)₂O)和多聚磷酸(PPA)存在下进行缩合从而一步制得雷莫司琼；所述N-甲基吲哚、(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸及三氟乙酸酐的摩尔比为1∶1～4∶1～4；所述N-甲基吲哚、(R)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸及三氟乙酸酐的摩尔比为1∶1～2∶1～2。本发明收率高、安全、操作过程简便可满足规模化生产的要求。
文档编号A61P1/00GK101585831SQ20081001154
公开日2009年11月25日 申请日期2008年5月23日 优先权日2008年5月23日
发明者也 宋, 王道林 申请人:北京成宇化工有限公司