专利名称：：地衣芽孢杆菌药物组合物及其制剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药生物
技术领域：
，涉及一种微生态药物组合物，含有地衣芽孢杆菌和适合辅料并能达到定位释放的效果。
背景技术：
：微生态制剂又叫活菌制剂(Biogen)、生菌剂、益生素(Probities),它是在微生态理论指导下，由乳酸杆菌、芽孢杆菌.酵母菌等有益微生物(PM)，经复合培养、发酵、千燥、加工等特殊工艺生产出的生物制剂或活菌制剂，它能在数量或种类上补充动物肠道内缺少或缺乏的正常微生物，调整或维持肠道内微生态平衡，改进并增强机体的免疫机能，提高机体的抗应激能力。目前应用于人体的益生菌有双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、大肠杆菌、枯草杆菌、蜡样芽肠杆菌、地衣芽胞杆菌、丁酸梭菌和酵母菌等。微生态制剂在临床上可用于预防与治疗腹泻、肠易激综合征、炎性肠病、幽门螺旋杆菌的治疗、抗肿瘤治疗、缓解各种便秘、肝性脑病、慢性肝炎和肝硬化、急性胰腺炎。微生态制剂对防治疾病，维护人类的健康起重要作用。但是微生态活菌制剂不耐酸，在胃酸环境下不能存活。因此开发和研制肠溶剂型活菌制剂具有重要意义。
发明内容本发明的目的在于提供地衣芽孢杆菌药物组合物及其制剂，将含地衣芽孢杆菌为活性成分的药物组合物以肠溶制剂送达到作用部位，以提高活菌的存活率。一种地衣芽孢杆菌药物组合物，包括药用活菌粉和适合辅料，其特征在于每克组合物中含地衣芽孢杆菌活菌数为525亿，优选1020亿。适合辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和/或包衣剂。各组份容积/重量比分别为稀释剂7095%，粘合剂120%，崩解剂16%，润滑齐[]0.11%,包衣液110%。该组合物为定位释放药物，优选肠溶制剂，更为优选的为肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶颗粒剂。地衣芽孢杆菌为活性成分的微生态活菌制剂，地衣芽孢杆菌口服以后以活菌形成进入肠道内，在生长代谢中能产生多种抗菌活性物质，如短杆菌肽、枯草杆菌素、制霉菌素和头孢菌素c等，故对葡萄球菌及酵母样菌均有明显拮抗作用。地衣芽孢杆菌为需氧兼厌氧菌，在有氧、微氧和无氧条件下都能迅速生长繁殖，同时消耗生态环境中的游离氧，具有生态夺氧作用，造成低氧环境，促进肠道有益生理性菌群如双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌及消化链球菌等生长，抑制大部分倡导需氧致病菌生长繁殖、恢复肠道生态平衡，使腹泻等症状缓解或消失。与其它活菌制剂一样，地衣芽孢杆菌也具有不耐酸的特点，因此本发明以肠溶剂型与胃溶剂型进行了比较，肠溶剂型中活菌存活率远远高于胃溶剂型，使之成为高效的微生态制剂。上述组合物中涉及到的适合辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂。上述稀释剂是指甘乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、交联聚维酮和蔗糖中一种或几种。上述粘合剂是指丙烯酸树脂、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯垸酮中的一种或几种。上述崩解剂为甲基纤维素、聚维酮、变性淀粉、羟乙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。上述润滑剂是指十八醇、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种。上述包衣剂是指二氧化钛、丙烯酸树脂、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、欧巴代系列、肠溶衣包衣剂中一种或几种。具体实施例方式本发明组合物肠溶胶囊的制备方法是按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、崩解剂、稀释剂，粉碎过筛后加助流剂，混合均匀，装入肠溶胶囊。该组合物肠溶衣片的制备方法是按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、崩解剂、稀释剂，粉碎过筛后混合均匀，加湿润剂或粘合剂制软材，制粒，整粒，压片，包隔离层，包肠溶衣。该肠溶颗粒的制备方法是按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、崩解剂、稀释剂，粉碎过筛后混合均匀，加湿润剂或粘合剂制软材，制粒，整粒，包隔离层，包肠溶衣，干燥成型后包装即得。该肠溶颗粒剂还可以通过以下方法制备按照重量百分比称取地衣芽孢杆菌活菌粉、崩解剂、稀释剂，粉碎过筛后混合均匀，包隔离层，包肠溶衣。以下实施例是对本发明的解释和说明，但并不限制本发明。实施例1取地衣芽孢杆菌活菌粉10kg(每克活菌粉中含活菌300亿个，下同)，乳糖70kg，淀粉170kg，粉碎过100目筛后混合均匀后，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌12亿个。实施例2取地衣芽孢杆菌活菌粉18kg，微晶纤维素320kg，乳糖120kg,硬脂酸镁36kg，粉碎过100目筛后混合均匀后，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌10.9亿个。实施例3取地衣芽孢杆菌活菌粉10kg，淀粉150kg，乳糖40kg，羧甲基淀粉钠30kg，粉碎过IOO目筛后混合均匀，加入2%羟丙基甲基纤维素适量制软材，18目制湿颗粒，40'C干燥，16目筛整粒，加硬脂酸镁0.5kg，混合均匀后，压片，分别包隔离层和肠溶衣，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌12.1亿个。实施例4取地衣芽孢杆菌活菌粉12kg，微晶纤维素158kg，喷雾干燥乳糖44kg,低取代羟丙甲基纤维素15kg，滑石粉20kg，粉碎过筛后混合均匀，直接压片，包肠溶衣，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌14.3亿个。实施例5取地衣芽孢杆菌活菌粉18kg，微晶纤维素250kg，可压性淀粉110kg，羟甲基纤维素20kg，乳糖60kg，硬脂酸镁0.25kg，粉碎过筛后混合均匀，直接压片，包肠溶衣，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌11.7亿个。实施例6取地衣芽孢杆菌活菌粉10kg，预胶化淀粉150kg，乳糖40kg,交联聚乙烯吡咯垸酮25kg，粉碎过IOO目筛后混合均匀，加入8%淀粉浆适量制软材，18目制湿颗粒，4(TC千燥，16目筛整粒，加微粉硅胶0.25kg，混合均匀后，压片，包肠溶衣，包装后即得，每克组合物含地衣芽孢杆菌12.8亿个。实施例7取地衣芽孢杆菌活菌粉25kg，微晶纤维素200kg，淀粉180kg，羟甲基淀粉钠9kg，粉碎过IOO目筛后混合均匀，加入5%聚维酮适量制软材，18目制湿颗粒，4(TC干燥，16目筛整粒，加硬脂酸镁0.7kg，混合均匀后，压片，包肠溶衣，每克组合物含地衣芽孢杆菌18.1亿个。实施例8取地衣芽孢杆菌活菌粉25kg，淀粉310kg，乳糖130kg，低取代羟丙甲基纤维素20kg，粉碎过80目筛后混合均匀，加入10%淀粉浆适量制软材，20目制湿颗粒，4(TC干燥，18目筛整粒，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌15.5亿个。实施例9取地衣芽孢杆菌活菌粉25kg，甘露醇50kg，淀粉200kg，微晶纤维素150kg，交联聚乙烯吡咯垸酮27kg，粉碎过80目筛后混合均匀，加入4%聚维酮适量制软材，20目制湿颗粒，4(TC干燥，18目筛整粒，装入肠溶胶囊，每克组合物含地衣芽孢杆菌16.5亿个。实施例10取地衣芽孢杆菌活菌粉lkg，乳糖13.6kg,过IOO目筛后混合均匀后，以欧巴代II为包衣液进行粉末包衣，向颗粒中加入5.6kg硬脂酸镁，混匀后装袋,得肠溶颗粒，每克组合物含地衣芽孢杆菌14.4亿个。实施例11取地衣芽孢杆菌活菌粉1.5kg，淀粉5kg，微晶纤维素15kg，过100目筛后混合均匀后，以欧巴代II为包衣液进行粉末包衣，向颗粒中加入2.0kg微粉硅胶，混匀后装袋，得肠溶颗粒，每克组合物含地衣芽孢杆菌19.1亿个。实施例12取地衣芽孢杆菌活菌粉2.5kg，淀粉15kg，乳糖30kg,羧甲基淀粉钠l.Okg，粉碎过80目筛后混合均匀后，加入10%淀粉浆适量制软材，20目制湿颗粒，4(TC干燥，18目筛整粒，包肠溶衣，加入5.5kg硬脂酸镁，混匀后装袋，得肠溶颗粒，每克组合物含地衣芽孢杆菌12.5亿个。实施例13取地衣芽孢杆菌活菌粉5.0kg，微晶纤维素30kg，加入2%羟丙甲基纤维素适量制软材，包肠溶衣，装袋，得肠溶颗粒，每克组合物含地衣芽孢杆菌ll亿个。将本发明的肠溶制剂和活菌粉在人工胃液(pH1.2)中处理4h后，比较活菌存活率。表1地衣芽孢杆菌肠溶制剂和活菌粉在人工胃液中的耐酸性比较<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表1结果可以看出，肠溶制剂避免了胃酸接触地衣芽孢杆菌活菌，大大提高了活菌耐酸性能。对本发明的肠溶制剂在人工肠液中进行释放情况研究，结果见表2。表2地衣芽孢杆菌肠溶制剂在人工肠液中的活菌释放度<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2结果表明肠溶制剂起到了肠溶的作用，使得地衣芽孢杆菌活菌增加了一道保护屏障。权利要求1、一种地衣芽孢杆菌药物组合物，包括药用活菌粉和适合辅料，其特征在于每克组合物中含地衣芽孢杆菌活菌数为5～25亿，优选10～20亿。2、根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于适合辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和/或包衣剂，各组份容积/重量比分别为稀释剂7095%，粘合剂120%，崩解剂16%，润滑剂0.11%，包衣液110%。3、根据权利要求1地衣芽孢杆菌药物组合物，其特征在于适合辅料中的稀释剂是指乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、交联聚维酮和蔗糖中一种或几种；粘合剂是指丙烯酸树脂、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯垸酮中的一种或几种；崩解剂为甲基纤维素、聚维酮、变性淀粉、羟乙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；润滑剂是指十八醇、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种；包衣剂是指二氧化钛、丙烯酸树脂、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯吡咯垸酮、欧巴代系列、肠溶衣包衣剂中一种或几种。4、一种权利要求1所述的地衣芽孢杆菌药物组合物制剂，其特征在于该组合物为定位释放药物，优选肠溶制剂，更为优选的为肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶颗粒剂。全文摘要一种地衣芽孢杆菌药物组合物及其制剂，包括药用活菌粉和适合辅料，其特征在于每克组合物中含地衣芽孢杆菌活菌数为5～25亿，优选10～20亿；适合辅料各组份容积/重量比分别为稀释剂70～95％，粘合剂1～20％，崩解剂1～6％，润滑剂0.1～1％，包衣液1～10％。该药物组合物为以地衣芽孢杆菌为活性成分的定位释放制剂。优选肠溶制剂，更为优选的为肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶颗粒剂。存活率试验表明活菌粉口服4小时后仅为2.17％，而本制剂为93.7～95.2％，克服微生态活菌制剂不耐酸，在胃酸环境下不能存活的缺陷。文档编号A61K35/74GK101264107SQ200810011330公开日2008年9月17日申请日期2008年5月9日优先权日2008年5月9日发明者娟李,李显林,杨文锋,苏显英,郑白水申请人:东北制药集团公司沈阳第一制药厂