专利名称：：一种生物型药膜及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医用配置品领域，是一种治疗口腔疾病的药膜，涉及由酵母、壳聚糖、乙烯类聚合材料、聚合烷基纤维素、芳香剂等材料构成的片状剂型。
背景技术：
：随着科技的发展，新的成膜材料不断涌现，药膜制剂的应用更加广泛，给药途径包括经口服、舌下含服、眼结膜囊、口腔贴服，阴道、体内植入，皮肤和粘膜创伤、烧伤或炎症表面覆盖、耳鼻喉等，以发挥局部或全身治疗作用。口腔粘膜薄，较皮肤更易为药物穿透。粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经过肝脏而直达心脏，所以口腔粘膜给药可避免肝脏的首过作用，加快和(或)延长药物的作用，提高生物利用度，减少给药次数，并可随时终止用药，因而口腔粘膜给药逐渐引起人们的重视，成为继皮肤给药之后又一条值得重视并研究的全身给药途径。目前研制的口腔膜剂以口腔溃疡膜较多。口腔溃疡是口腔粘膜疾病中的最常见的疾病，发病率5—25%，其发病机理常与病毒感染性疾病或与机体免疫功能失调有关。因病因复杂，临床上以用对症治疗，局部用药为主的治疗方法。过去常用的剂型有散剂、甘油剂、软膏剂等，虽然对治疗口腔溃疡具有一定的疗效，但也存在着使用不方便，药物易被唾液冲失，局部粘附性差等缺点，使治疗效果受到影响。而膜剂可以附在粘膜表面，既可以对溃疡表面起到机械保护作用以可使药物定位释放使治疗效果大为提高。谢剑峰在《口腔溃疡药膜应用概况》(《华夏医学》2004年17巻3期467-469)一文中综述了目前口腔溃疡药膜的几种类型(1)以抗生素、合成抗菌药、激素为主的药膜目前口腔溃疡药膜中应用的抗生素计有金霉素、四环素、洁霉素、乙酰螺旋霉素、庆大霉素、新霉素，合成抗菌药有甲硝唑、呋喃唑酮等，激素类有可的松、强的松、氢化可的松、地塞米松等。(2)中西药复方药膜醋酸洗必泰和青黛、冰片或养阴生肌散组成的复方药膜；复方养阴生肌散(养阴生肌散成分为明腰黄、人工牛黄、黄连、龙胆草、黄柏、薄荷脑、煅石膏、甘草、冰片、青黛)药膜用于1000余例口腔溃疡、炎症等；以潘生丁、丹参(注射液)、维生素E、硫酸锌、金霉素等药制成复方口腔溃疡膜；以替硝唑、紫草、当归、PVA、CMC-Na、吐温等制成膜剂治疗口腔溃疡。(3)中药口腔药膜以生石膏、青黛、儿茶、雄黄、龙骨、珍珠粉、冰片等中药制成口腔溃疡膜；以蜂胶为主制成口腔药膜；采用青黛、九里香、乌梅、蒲黄、甘草、救必应、黄柏、冰片、硼砂、薄荷IO味中药制成药贴。(4)其他复方溶菌(以卵制溶菌酶和维生素B6为主)药膜；复方硫酸锌口腔溃疡(内含硫酸锌、维生素B2、地卡因、庆大霉素等)药膜；复方硫糖铝(以硫糖铝、克林霉素、地塞米松等为主)药膜；醋酸地塞米松药膜。《现代实用中药新剂型新技术》董方言人民卫生出版社2001年4月第一版142-143页介绍了几种中药膜剂(1)复方细辛口腔膜(细辛2.5g青黛2.0g冰片2.5g白矾2.09花椒5.0g雄黄2.0g、氢化可的松125mg甘油2.4ml淀粉3.0g糖精钠适量山梨醇110.0gCMC-Na3.5g蒸馏水160ml)用于治疗外伤性、细菌性口腔溃疡、口角皲裂。(2)口腔溃疡膜(青黛8g儿茶8g黄柏2g五倍子4g冰片lgCMC—Nal8g甘油15ml蒸馏水适量)用于治疗口腔溃疡。(3)复方紫草膜(紫草20g黄柏10g生地榆10g甘草10g儿茶3g罂粟壳40g青黛2g当归20g石膏20g血竭10g乳香10g炉甘石10g甘油2gPVA1246g。)用于治疗口腔溃疡。《口腔临床药物学》史宗道人民卫生出版社2001年4月第二版191-193页介绍了几种膜剂(1)复方四环素膜(盐酸四环素10mg、盐酸丁卡因3mg、醋酸泼尼松lmg、氢溴酸樟柳碱O.2mg、聚乙烯醇适量、糖精适量、蒸馏水适量)用于各类口腔粘膜充血、糜烂、溃疡性病损如复发性阿弗他溃疡、天疱疮、充血糜烂型口腔扁平苔藓等。(2)制霉菌素膜(制霉菌素1000万u、达克罗宁0.15g、聚乙烯醇15g、维生素A25万u、甘油2ml、蒸馏水加至100ml)具有抗真菌作用。(3)复方维生素膜(浓维生素AD滴剂10mg、维生素E5mg、氢溴酸樟柳碱0.2mg、聚乙烯醇适量、糖精适量、蒸馏水适量)用于各类口腔粘膜角化程度增高的病损如口腔白斑病、口腔白色角化病、斑块型口腔扁平苔藓、盘状红斑狼疮等。(4)醋酸地塞米松粘附片(醋酸地塞米松0.3mg、羟丙基甲基纤维素适量、缓释辅料适量)用于各类口腔粘膜充血、糜烂、溃疡性病损如复发性阿弗他溃疡、天疱疮、口腔扁平苔藓(充血糜烂型)等。2003年4月23日公布的申请号01136230.8《一种生物药膜及其制备方法》的中国专利，是以壳聚糖、明胶分别制成胶浆，然后再配伍由冰片、家蝇幼虫、五倍子(炒)等中药制成的混悬液而组成。综上所述，口腔膜剂主要利用其对粘膜组织的生物粘附性，在病损区附着性好，故起到良好的机械屏障作用；同时，添加抗炎、抗过敏、止痛的药物，使其在膜剂中缓慢释放，使局部药物维持时间延长，达到促进愈合的目的。但是至今没有针对调节免疫同时补充维生素及微量元素、改善营养代谢的药膜的报道和产品问世。
发明内容本发明的目的在于提供一种以酵母为主要成分的药膜，一方面起到保护创面的作用，另一方面起到改善口腔粘膜营养代谢，保护各类细胞损伤，能够增强机体免疫力的作用，以克服目前药膜所存在的问题。酵母含有丰富的蛋白质，具有人体所必需的八种氨基酸和多种B族维生素，以及维生素D2、脂肪、粗纤维素、碳水化合物、矿物元素及微量元素等。同时还含有丰富的酶系统和生理活性物质，如辅酶I、辅酶A、辅酶Q、细胞色素C、卵磷脂、凝血质、谷胱甘肽和核糖核酸等。因而具有消除自由基，具有改善口腔粘膜营养代谢的作用，对各类细胞损伤保护作用，能够增强机体免疫力。本发明是以灭活酵母为主要药物成分的药膜，其它辅料包括成膜材料、增塑剂、芳香剂等。本发明的生物型药膜主要原料品种和质量组成为啤、酒酵母(Saccharomycescerevisiae)1.020.0成膜材料2.030.0增塑剂0.55.0芳香剂0.52.0蒸馏水100.0其中所述啤酒酵母为灭活的啤酒酵母；所述成膜材料为聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、明胶、乙烯一醋酸乙烯共聚物、壳聚糖中12种，用两种成膜材料时可以以任何比例组成；所述增塑剂为甘油、三醋酸甘油酯、乙二醇、山梨醇或苯二甲酸酯；所述芳香剂为薄荷油。根据以上原则，本发明的生物型药膜以如下两组的质量组成为好1、啤酒酵母1.020.0、羧甲基纤维素钠2.030.0、甘油0.55.0、薄荷油0.52.0、蒸馏水100.0。2、同上述质量组成，只是用聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠为成膜材料，两种材料可以以任何比例组成。具体来说，以下配方的生物型药膜质量组成的防治效果相当优异1、啤酒酵母5g、聚乙烯醇10g、甘油2g、薄荷油1g、蒸馏水100ml。2、啤酒酵母10g、羧甲基纤维素钠10g、甘油2g、薄荷油lg、蒸馏水100ml。3、啤酒酵母5g、聚乙烯醇5g、羧甲基纤维素钠5g、甘油2g、薄荷油lg、蒸馏水100ml。如果需要，还可以在上述配方中加入02%的表面活性剂(吐温-80)和02%的矫味剂(蔗糖、甜菊糖、阿斯巴糖、木糖醇、高果糖、糖精、甜蜜素)以改善其口感。生物型药膜的制备方法1.工艺流程先配制成膜材料的浆液，加入药物、附加剂，而后经脱泡、涂膜、干燥、脱膜、包装而成。2.其操作步骤(1)配制成膜材料浆液取成膜材料如聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠等加蒸馏水用量的40~50%浸泡812小时，使其充分吸水溶胀，然后于水浴上加热溶解后滤过，即得均匀无块状物及颗粒的浆液。如果用壳聚糖需要在水中加入弱酸(如乳酸、醋酸等)配置成0.1%溶液浸泡812小时后水浴上加热溶解。(2)配制生物膜浆料将灭活啤酒酵母、增塑剂、芳香剂研匀，加入少许蒸馏水(蒸馏水用量的1020%)搅拌均匀，而后边搅拌边缓缓混悬于上述制备好的浆液中，加入余下的水并搅拌均匀，再将配好的药物胶浆置于约5565°C水浴中，保温1560分钟，使其中存有的气泡受热膨胀升至液面而消除。(3)制膜与干燥、脱膜；将加入药液的膜浆，倾倒在光洁、平整、涂有脱膜剂的平板(如平面玻璃)上，用固定厚度的推杆涂铺成膜(膜厚0.10.5mm)，经自然干燥或低温加热干燥，脱膜即得。(4)包装紫外线灭菌后，将薄膜按一定大小规格剪成小块包装即可。与现有技术相比，以酵母为主要成分的药膜，一方面起到保护创面的作用，另一方面起到改善口腔粘膜营养代谢，保护各类细胞损伤，能够增强机体免疫力的作用。适合应用于各类充血、糜烂、溃疡性病损，如复发性阿弗他溃疡性溃疡等。下面结合实施例说明本发明。具体实施例方式实施例一所用原料啤酒酵母5g、聚乙烯醇10g、甘油2g、薄荷油lg、蒸馏水100ml。(1)配制成膜材料浆液聚乙烯醇10g加蒸馏水50ml浸泡一夜，使其充分吸水溶胀，然后于水浴上加热溶解后滤过，即得均匀无块状物及颗粒的浆液。(2)将灭活啤酒酵母、甘油、薄荷油和20ml蒸馏水研匀，边搅拌缓缓混悬于上述制备的浆液中，加入剩余量蒸馏水并搅拌均匀，将配好的药物胶浆置于约6(TC水浴中，保温30分钟，使气泡受热膨胀升至液面而消除。(3)制膜与干燥、脱膜；将加入药液的膜浆，倾倒在光洁、平整、涂有脱膜剂的平板(如平面玻璃)上，用固定厚度的推杆涂铺成0.3mm厚的药膜，经自然干燥或低温加热，脱膜即得。(4)包装紫外线灭菌后，将薄膜按2cmx2cm规格剪成小块包装即可。实施例二所用原料啤酒酵母10g、羧甲基纤维素钠10g、甘油2g、薄荷油lg、蒸馏水100ml。(1)配制成膜材料浆液羧甲基纤维素钠10g加蒸馏水50ml浸泡一夜，使其充分吸水溶胀，然后于水浴上加热溶解后滤过，即得均匀无块状物及颗粒的浆液。(2)将灭活啤酒酵母、甘油、薄荷油与20ml蒸馏水研匀，边搅拌缓缓混悬于上述制备的浆液中，加入剩余的蒸馏水并搅匀，将配好的药物胶浆置于约60'C水浴中，保温1530分钟，使气泡受热膨胀升至液面而消除。(3)制膜与干燥、脱膜；将加入药液的膜浆，倾倒在光洁、平整、涂有脱膜剂的平板(如平面玻璃)上，用固定厚度的推杆涂铺成0.2mm厚的药膜，经自然干燥或低温加热，脱膜即得。(4)包装紫外线灭菌后，将薄膜按1.5cmx1.5cm规格剪成小块包装即可。实施例三所用原料啤酒酵母5g、聚乙烯醇5g、羧甲基纤维素钠5g、甘油2g、薄荷油lg、蒸馏水100ml。(1)配制成膜材料浆液聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠加蒸馏水50ml浸泡一夜，使其充分吸水溶胀，然后于水浴上加热溶解后滤过，即得均匀无块状物及颗粒的浆液。(2)将灭活啤酒酵母、甘油、薄荷油和20ml蒸馏水研匀，边搅拌缓缓混悬于上述制备的浆液中，加入剩余的蒸馏水，将配好的药物胶浆置于约6(TC水浴中，保温1530分钟，可使气泡受热膨胀升至液面而消除。(3)制膜与干燥、脱膜；将加入药液的膜浆，倾倒在光洁、平整、涂有脱膜剂的平板(如平面玻璃)上，用固定厚度的推杆涂铺成0.5mm厚的药膜，经自然干燥或低温加热，脱膜即得。(4)包装紫外线灭菌后，将薄膜按2cmx2cm规格剪成小块包装即可。实施例四所用原料啤酒酵母15g、壳聚糖5g、甘油2ml、薄荷油lml、蒸馏水層ml。制法除在第(1)步中壳聚糖用50ml浓度为0.1%醋酸溶液浸泡12小时外，其他同实施例三，制成厚度为0.4mm的生物型药膜，按2cmx2cm规格剪成小块包装。实施例五所用原料啤酒酵母5g、聚乙烯醇5g、羧甲基纤维素钠5g、甘油2g、薄荷油lg、吐温-801g，甜菊糖0.5g，蒸馏水100ml。制备方法除了在第(2)步中增加吐温-80和甜菊糖参加研匀外，其他同实施例三。制成厚度为0.1mm的生物型药膜。实施例六动物药效实验一、实验动物、试验方法及评价标准1、实验动物家兔40只,体重1.52kg，雌雄兼用，均为大连大学动物中心提供。2、药物应用实施例一酵母药膜(啤酒酵母5g、聚乙烯醇10g、甘油2ml、薄荷油lml、蒸馏水100ml)。3、方法与分组使用白色念珠菌lxl(^0.5ml在家兔唇部内侧两边制备溃疡模型，以使用实施例二酵母药膜侧为治疗组，空白侧为对照组，采用自身对照以排除个体差异。4、评价标准显效用药后疼痛和红肿明显减退或消失，溃疡表面白色或黄白色假膜消失，溃疡于3日内愈合；有效用药后疼痛和红肿反应减轻，溃疡表面白色或黄白色假膜縮小，溃疡于5日内愈合；无效用药后疼痛缓解，溃疡5曰内不愈合。二.治疗结果如下表表l两组局部疗效比较(例)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注2组比较经x2检验，P〈0.01实施例七临床治疗效果临床治疗效果(一)应用实施例一酵母药膜治疗创伤性溃疡34例，经过每日三次，连续应用药膜，显效(用药后疼痛和红肿明显减退或消失，溃疡于3日内愈合)22例，占64.71%;有效(用药后疼痛和红肿反应减轻，溃疡于5日内愈合)IO例，占29.41%;无效(用药后疼痛缓解，溃疡5日内不愈合)2例，占5.88%;总有效率为94.12%。临床治疗效果(二)1、病例选择2005年10月至2008年3月来我科就诊的复发性阿弗他溃疡(recurrentaphthousulcer，RAU)患者中，选择符合条件的110例。男47例,女63例;年龄1457岁,平均35岁;病程3个月31年,平均6.5年。诊断标准以李秉琦主编《口腔粘膜病学》第二版为准，分型按Lehner等分类法。纳入标准:溃疡发生不到48h;排除标准:①重型RAU、白塞病；②全身性疾病背景贫血、消化性溃疡、克隆病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等；③24小时内使用镇痛药，l个月内使用抗生素、消炎药，3个月内全身使用皮质类固醇、免疫抑制剂；@肿瘤患者。2、药物应用实施例一酵母药膜(啤酒酵母5g、聚乙烯醇10g、甘油2g、薄荷油lg、蒸馏水100ml);口腔溃疡软膏，主要成分金霉素、地塞米松和地卡因等。3、分组:随机分为治疗组56例，对照组54例；治疗组先用温盐水漱口，保证口腔清洁，使用酵母药膜直接贴于患处，每日3次，直到痊愈；对照组先用温盐水漱口，保证口腔清洁，使用口腔溃疡软膏，擦干患处涂抹软膏，每日3次，直到痊愈。4、观察指标:①平均溃疡期(duration,D):评价时段各溃疡持续时间总和除以溃疡总数；②疼痛指数(pain，P):采用视觉类比量表(visualanalogscale，VAS)记录溃疡每天的疼痛分值。5、评价指标分级和疗效标准平均溃疡期縮短/无改变；疼痛指数减小/无改变。评价标准显效一D縮短,P减小;有效一D縮短,P无改变,或D无改变，P减小;无效一D、P均无改变。2.治疗结果如下表表2两组平均溃疡期比较(x士s，d)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注2组比较，经t检验P<0.05_表3两组疼痛指数比较(x士s)_<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注2组比较,经t检验P<0.05表4两组局部疗效比较(例)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注2组比较经5C2检验,P〈0.0权利要求1.一种生物型药膜，其特征在于用于各类充血、糜烂、溃疡性病损的生物型药膜，厚度为0.1～0.5mm，所含成分及其所占质量比例为啤酒酵母(Saccharomycescerevisiae)1.0～20.0成膜材料2.0～30.0增塑剂0.5～5.0芳香剂0.5～2.0蒸馏水100.0其中所述啤酒酵母为灭活的啤酒酵母；所述成膜材料为聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、明胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物、壳聚糖中1～2种，用两种成膜材料时可以以任何比例组成；所述增塑剂为甘油、三醋酸甘油酯、乙二醇、山梨醇或苯二甲酸酯；所述芳香剂为薄荷油。2、根据权利要求1所述的生物型药膜，其特征在于所含成分中成膜材料为羧甲基纤维素钠，增塑剂为甘油。3、根据权利要求l所述的生物型药膜，其特征在于所含成分中，成膜材料由聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠以任何比例组成。4、根据权利要求1所述的生物型药膜，其特征在于所含成分及其质量配比为啤酒酵母5g、聚乙烯醇10g、甘油2g、薄荷油1g、蒸馏水100ml。5、根据权利要求1所述的生物型药膜，其特征在于所含成分及其质量配比为啤酒酵母lOg、羧甲基纤维素钠10g、甘油2g、薄荷油lg、蒸馏水100ml。6、根据权利要求1所述的生物型药膜，其特征在于所含成分及其质量配比为啤酒酵母5g、聚乙烯醇5g、羧甲基纤维素钠5g、甘油2g、薄荷油lg、蒸馏水100ml。7、根据权利要求16中任一项所述的生物型药膜，其特征在于所含成分中，加入总质量02%的表面活性剂和02%的矫味剂；所述表面活性剂为吐温-80;所述矫味剂为蔗糖、甜菊糖、阿斯巴糖、木糖醇、高果糖、糖精或甜蜜素。8、一种权利要求1所述生物型药膜的制备方法，其特征在于所用原料及其质量配比为啤酒酵母(Saccharomycescerevisiae)1.020.0成膜材料2.030.0增塑剂0.55.0芳香剂0.52.0蒸馏水100.0制备操作步骤为(1)配制成膜材料浆液取成膜材料加蒸馏水用量的40~50%蒸馏水浸泡812小时，使其充分吸水溶胀，然后于水浴上加热溶解后滤过，得均匀无块状物及颗粒的浆液；(2)配制生物膜浆料将灭活啤酒酵母、增塑剂、芳香剂研匀，加入蒸馏水用量的10~20%蒸馏水搅拌均匀，而后边搅拌边缓缓混悬于上述制备好的浆液中，加入余下的水并搅拌均匀，再将其置于5565"C水浴中，保温1560分钟，以消除气泡；(3)制膜与干燥、脱膜；将膜浆倾倒在光洁、平整、涂有脱膜剂的平板(如平面玻璃)上，用固定厚度的推杆涂铺成膜，经干燥，脱膜即得生物型药膜；(4)包装紫外线灭菌后，将薄膜按一定大小规格剪成小块包装即可。9、根据权利要求5所述生物型药膜的制备方法，其特征在于用壳聚糖作为成膜剂，在步骤(1)成膜材料浆液配制中需要在水中加入弱酸配置成0.1%溶液浸泡812小时后水浴上加热溶解；所述弱酸为乳酸或醋酸。全文摘要本发明公开一种生物型药膜及其制备方法，该生物型药膜的主要成分为酵母及成膜材料、增塑剂、芳香剂等附加剂。药膜的制作工艺流程为先配制成膜材料浆液，后加入灭活酵母、附加剂搅拌均匀，然后经脱泡、涂膜、干燥、脱膜、包装而成。与现有技术相比，以酵母为主要成分的药膜，一方面起到保护创面的作用，另一方面起到改善口腔粘膜营养代谢，保护各类细胞损伤，能够增强机体免疫力的作用。同时具有体积小，重量轻，包装、贮运、携带、应用都较方便等特点，主要应用于各类充血、糜烂、溃疡性病损，如对复发性阿弗他溃疡性溃疡、口腔扁平苔藓(充血糜烂型)的治疗，取得较满意的效果。文档编号A61K47/38GK101278948SQ200810011570公开日2008年10月8日申请日期2008年5月23日优先权日2008年5月23日发明者刘为国,朱英飞,莹牛,韩立赤申请人:大连大学