专利名称：金属镧药学上可接受的盐或其氧化物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及金属镧药学上可接受的盐或其氧化物的用途。具体的讲，本发明尤其涉及金属镧药学上可接受的盐或其氧化物在制备抗消化道溃疡药物中的用途。
背景技术：
镧为稀土金属，其元素符号为La，英文全称为Lanthanum。
已经有多种镧的化合物为大家所熟知，比如氧化镧、硝酸镧、碳酸镧、氯化镧等。活性成分为碳酸镧的药物已经在美国上市，其商品名为FOSRENOL，分子式为La2(CO3)3·xH2O(x为4-5)，为碳酸镧带大约4个(4-5个)结晶水的化合物。FOSRENOL为磷结合剂，可以降低对食物中磷的吸收。同时因为镧被吸收的程度很低，是很安全的药物。
中国发明专利ZL96193918.4还公开了碳酸镧四水合物、碳酸镧八水合物的制备方法。以及其作为磷结合剂的效果。
李树蕾等人(硝酸镧对大鼠胃粘膜长期作用的实验研究.白求恩医科大学学报.2001，27(2)121-123)研究了硝酸镧长期口服对大鼠胃粘膜的影响，发现较高剂量(20和10mg/kg)的硝酸镧长期口服引起胃粘膜的损伤；较低剂量(2、0.2和0.1mg/kg)的硝酸镧对胃粘膜有一定的保护作用。该作者认为正常胃粘膜存在“适应性保护”现象，较低剂量的硝酸镧经灌胃直接接触胃粘膜，也可以认为是一种低强度的刺激因素，可以提高胃粘膜的保护作用。10mg的硝酸镧，0.1mg硝酸镧按照它的分子式折算，分别相当于5.02mg，0.0502mg的镧。因为针对的是镧对正常胃粘膜的影响，对已有损伤的作用尚未可知。
发明内容
本发明涉及金属镧药学上可接受的盐或其氧化物在制备抗消化道溃疡药物中的用途。本发明人惊讶地发现，金属镧药学上可接受的盐或其氧化物可以用来抗消化道溃疡，所说的消化道溃疡包括胃溃疡、十二指肠溃疡、复合溃疡、多发溃疡、吻合口溃疡、结肠炎等。
为了更好的说明本发明的实质，本发明的一个实施方案用碳酸镧及枸橼酸镧证实了其作为抗溃疡药物的效果。本发明人惊讶的现，在无水乙醇诱发小鼠胃黏膜损伤模型上，给予碳酸镧或枸橼酸镧的显示出良好的抗溃疡作用，以镧计96.7mg/kg给药的剂量下，其效果在统计学意义上优于疗效确切的枸橼酸铋钾(丽珠得乐，其中枸橼酸铋钾以铋计，按人用临床日剂量折成对应于小鼠的剂量169.5mg/kg)。
本发明的另一个实施方案证实了，小鼠按体重分别给予碳酸镧(以镧计)12.5mg/kg，25.0mg/kg，50mg/kg，200mg/kg时都显示出统计学上显著的抗溃疡作用。
虽有文献描述到较高剂量(20和10mg/kg)的硝酸镧长期口服引起正常胃粘膜的损伤，但是，本发明人出乎意料的发现对于溃疡模型，却显示出抗溃疡作用。
应该明白，碳酸镧与枸橼酸镧只是提供镧离子的具体形式。本发明的实质是肠道内给予镧离子，可以有助于消化道溃疡的治疗或预防。
本发明所述的金属镧药学上可接受的盐包括但不限于碳酸镧及其溶剂化物，比如中国发明专利ZL96193918.4公开的碳酸镧四水合物、碳酸镧八水合物，碳酸镧一水合物，碳酸镧无水物，枸橼酸镧，氯化镧，硝酸镧，醋酸镧等。盐还可以临时配制，比如将氧化镧混悬于水中，用适合的酸制成溶液或混悬液，还可以再用酸碱调节其pH值。镧的氧化物为三氧化二镧，有商品可供购买。其中枸橼酸镧为枸橼酸与氧化镧反应得到的产物，按照G.Vanhoyland等人(Characterization and structural study of lanthanum citrate trihydrate[La(C6H5O7)(H2O)2]·H2O.Journal of Solid State Chemistry.2005，178(1)166-171)公开的方法制备得枸橼酸镧三水合物。
虽然本发明具体实施方案提供的药效是针对小鼠而言，但是对于本领域所属的技术人员而言，可以籍此预计人以及其它哺乳动物所需之大致剂量。实际中，给药剂量取决于年龄、健康状况、体重、共同采取的其它治疗方法、以及给药频率等。经肠道给药的金属镧药学上可接受的盐或氧化物的药物组合物都是合适的。比如已经在美国上市的碳酸镧的咀嚼片FOSRENOL，每片含250mg、500mg、750mg、1000mg的镧元素。还可以是其它剂型给药，比如普通片剂，分散片，胶囊剂，散剂，颗粒剂，混悬剂等等。
具体实施例方式 实施例1含镧化合物的制备 1.1碳酸镧的制备 按照中国发明专利ZL96193918.4法，制备碳酸镧四水合物。
1.2枸橼酸镧三水合物的制备 按照G.Vanhoyland等人(Characterization and structural study of lanthanum citrate trihydrate[La(C6H5O7)(H2O)2]·H2O.Journal of Solid State Chemistry.2005，178(1)166-171)公开的方法制备枸橼酸镧三水合物，其结构式如下[La(C6H5O7)(H2O)2]·H2O。
实施例2药效学实验 实验药物 丽珠得乐(枸橼酸铋钾胶囊)丽珠集团丽珠制药厂生产，批号071105。
碳酸镧实施例1法制备。
枸橼酸镧实施例1法制备。
实验动物 昆明种小鼠50只，体重20～22g，雌雄各半。由沈阳药科大学实验动物中心提供，实验动物生产许可证号SCXK(辽)2003-008，实验动物使用许可证号SYXK(辽)2003-0012。
其他试剂 羧甲基纤维素钠(CMC-Na)上海化学试剂公司分装厂，批号F20050405。
无水乙醇天津市百世化工有限公司，规格500ml，批号20070825 实验仪器 TG328A型电子天平，上海精密科学仪器有限公司； DF-101B型恒温加热磁力搅拌器巩义市英峪予华仪器厂 给药途径 灌胃给药，与临床给药途径一致。
统计方法 分别采用组间比较T检验。
试验方法 昆明种小鼠50只，20～22g，雌雄各半，按体重随机分为5组，即溶剂对照组(灌胃给予1％CMC-Na)，模型组(灌胃给予1％CMC-Na)，丽珠得乐组(灌胃给药，按铋计56.73mg/kg)，枸橼酸镧组(灌胃给药，按镧计32.17mg/kg)，碳酸镧组(灌胃给药，按镧计32.17mg/kg)，给药容积为10ml/kg。小鼠每天灌胃给药1次，连续3天，末次给药前禁食12h，末次给药1.0h后，按体重每20g给予无水乙醇0.12ml造模。无水乙醇诱发小鼠胃黏膜损伤模型的制备参考文献[1]。空白组不给予无水乙醇。各组均于造模1h后脱颈椎处死小鼠，取胃，沿胃大弯切开，观察胃粘膜损伤情况，并计算各组小鼠胃损伤指数。胃损伤指数的评分标准[2]局部发红1个计1分，点状出血或溃疡1个计1分，线状出血或溃疡1个计3分。统计结果见下表1。
表1.受试药物给药后1h对无水乙醇引起的小鼠胃损伤的影响(mean±SD)
▲P＜0.05，▲▲P＜0.01与空白组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较 结果与讨论 乙醇所致小鼠胃黏膜损伤的试验中枸橼酸镧组、碳酸镧组具有明显的防止乙醇所致小鼠胃黏膜损伤的作用，其溃疡指数明显低于模型组，优于阳性对照药丽珠得乐。其中枸橼酸镧组胃损伤指数总分的均值最低。
实施例3.不同剂量范围的镧对胃的保护作用 实验与实施例2方法一样，同时进行，只是要考察的是量效关系，研究其不同剂量时的抗溃疡作用，设置高中低三个剂量组，动物饲以碳酸镧，结果见表2。其中剂量以镧来计。
表2.不同剂量碳酸镧给药后1h对无水乙醇引起的小鼠胃损伤的影响(mean±SD)
▲P＜0.05，▲▲P＜0.01与空白组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较 由此可见，12.5-200mg/kg的镧均显示出统计学意义上显著的抗溃疡作用。
参考文献 [1]郭洁云.朱文庆.赵维中.等.虎甘苷对实验性急性胃黏膜损伤的保护作用.[J].时珍国医国药，2006，17(11)2183-2184页。
[2]徐叔云.卞如濂.陈修.主编《药理实验方法学》第三版.北京，人民卫生出版社.2002，第1332页。
权利要求
1、金属镧药学上可接受的盐或其氧化物在制备抗消化道溃疡药物中用途。
2、权利要求1所述的消化道溃疡是指胃溃疡。
3、权利要求1所述的消化道溃疡是指十二指肠溃疡。
4、权利要求1所述的消化道溃疡是指复合溃疡、多发溃疡或吻合口溃疡。
5、权利要求1所述的消化道溃疡是指结肠炎。
6、权利要求1至5所述的金属镧药学上可接受的盐是指碳酸镧或其水合物。
7、权利要求5所述的碳酸镧的水合物是指碳酸镧四水合物。
8、权利要求1至5所述的金属镧药学上可接受的盐是指枸橼酸镧或其溶剂化物。
9、权利要求7所述的枸橼酸镧溶剂化物是指枸橼酸三水合物。
10、权利要求1至5所述的金属镧的氧化物是指氧化镧。
全文摘要
本发明涉及金属镧药学上可接受的盐或其氧化物的用途。具体的讲，本发明尤其涉及金属镧药学上可接受的盐或其氧化物在制备抗消化道溃疡药物中的用途。本发明人惊讶地发现，金属镧药学上可接受的盐或其氧化物可以用来抗消化道溃疡，所说的消化道溃疡包括胃溃疡、十二指肠溃疡、复合溃疡、多发溃疡、吻合口溃疡、结肠炎。
文档编号A61P1/04GK101590076SQ20081001159
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月27日 优先权日2008年5月27日
发明者鹏 王 申请人:沈阳华泰药物研究有限公司