专利名称：：治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗食管炎、胃病的药物，特别是涉及一种用于治疗食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃痛、胃灼热、烧心、返酸的抗酸药及胃黏膜保护类药物西咪替丁乳剂及其制备方法。技术背景目前，由于生活方式的变化及不良生活习惯的影响，由胃酸过多所致的胃痛、胃灼热、烧心、返酸、食管炎以及十二指肠溃疡等症状逐渐增多，成为一种常见病和多发病，给人们带来极大的痛苦，严重影响了人们的日常生活质量。因此，对于上述症状的治疗及缓解，受到越来越多的重视和关注。西咪替丁又名甲氰咪胍，为一种H2受体拮抗剂。自上市以来，被广泛用于治疗上消化道溃疡，也是目前应用较广泛的抗酸药及胃黏膜保护类治疗溃疡病的药物。但是现有技术中用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热、烧心、返酸、食管炎以及十二指肠溃疡等含西咪替丁的药物，大都存在一旦停药，复发率较高，而且配方成分比较复杂，制备工艺繁琐，对呼吸、循环及中枢神经系统都有较大副作用的问题，另外，此类药物通常制成普通片剂、胶囊剂，这就导致此药仅能对胃部具有治疗作用，而对于食管则不能起到治疗作用，同事在使用过程中存在服用剂量较大，药效相对较差，吸收慢及生物利用度低的问题。
发明内容本发明针对上述现有技术中存在的问题，依据现代医学理论，结合多年临床实践研制了一种治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂，用于解决现有技术中复发率较高、吸收慢及生物利用度低的问题，同时，本发明疗效好，无毒副作用，成本低，安全可靠。本发明的另一个目的是提供一种制备工艺简单、提高药物靶向性的上述治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂的制备方法。本发明各原料的重量比值范围是经过发明人进行大量的摸索和试验总结得出的，各原料药的重量比在下述重量范围都具有较好的效果。本发明采用下述原料药进行组合，将这些原料药组合使得各原料药的功效产生协同增效作用，从而达到吸收快、疗效好，生物利用度高的功效。为了解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的一种治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂，它是由下述原料药按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=5-15:6-18:70-120:5-15:18-50。所述的治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂是由下述原料药按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=8-12:10-15:80-110:7-12:25-36。本发明治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂的制备方法如下按上述重量份数比称取豆磷脂、泊洛沙姆及甘油，并加入纯化水在70-10(TC水浴上加热搅拌使其形成分散液；将上述豆油、西咪替丁在65-90。C条件下混匀备用；将上述分散液置组织捣碎机中，开动捣碎机，缓缓加入上述豆油、西咪替丁混合液，捣碎2-5分钟，制成初乳液；向上述初乳液中加入纯化水，转入乳匀机内匀化23次，即制成平均直径在0.05-0.15微米的乳剂；分装，95-105-C下25-35分钟灭菌。本发明的优点效果如下1.本发明药物为直径在0.05-0.15微米的乳剂，其靶向性好。2.本发明药物作为脂质体，可与周围组织产生较好的亲和性。3.本发明药物集中在靶区的药物逐步渗透释放，在体内延长了作用时间。4.本发明药物由于是靶向给药，可减少用药剂量，增强药物对靶组织定位的特异性，不但提高了疗效，也减少了药物的毒副作用。5.本发明药物包裹于脂质体内，在体内缓慢释放，增加了药物稳定性，同时维持有效血药浓度。6.本发明药物复发率低，配方成分简单，服用剂量小，吸收快而且生物利用度高。7、疗效好，治疗时间短，无毒副作用，无禁忌，安全可靠，使用方便，便于把握运用。8、加工制造工艺简单，流程短，原料来源易得，成本低，体积小，方便携带，生产运输储存无任何风险，具有广泛市场前景。以下通过药效及毒性实验来进一步阐述本发明药物的有益效果。一、主要药效学试验1、对大鼠应激性溃疡的影响体重180210克Wister种大鼠40只，雌雄各半，按体重、性别均分四组，每组10只，停食24小时后，分别灌胃西咪替丁片剂120mg/kg、西咪替丁口服乳剂120mg/kg、80mg/kg，另组给同体积空白乳剂为对照组，给药后继续禁食，可自由饮水，于48小时后，重复给药一次，给药后一小时，将大鼠背位固定于木板上，头向上放入恒温2rC的水中。使水平面齐大鼠剑突下水平，浸泡20小时，取出，颈椎脱臼处死大鼠，剖腹取胃。结扎胃幽门，从贲门向胃内注入1%福尔马林液5ml，经30分钟后沿胃大弯剪开，计数直径lmm以下的溃疡数、直径lmm以上溃疡数和直径lmm以上溃疡的面积(长X宽)，以比较各组作用强度。结果该药片剂和乳剂均呈现显著抗溃疡作用，无论lmm以下或以上的溃疡数目和溃疡面积均显著减少(P<0.001)。同剂量的乳剂抗溃疡作用比片剂显著增强(P<0.050.001)，小剂量的乳剂作用也强于大剂量的片剂，表明该药乳剂作用显著强于片剂作用。2、对组织胺所致大鼠胃溃疡的影响体重200210克Wister种大鼠40只，雌雄各半，按体重、性别均分四组，每组10只，禁食20小时，自由饮水，分别灌胃西咪替丁片剂120mg/kg、西咪替丁口服乳剂120mg/kg、80mg/kg，另组给同容积空白乳剂，继续禁食不禁水20小时后重复给药一次，一小时后乌拉坦腹腔注射麻醉，于剑突下正中切开腹壁约1.5厘米，作幽门结扎手术，缝合腹壁后，于皮下注射磷酸组织胺8mg/kg，注后一小时颈椎脱臼处死，取胃，收取胃液，将胃放入1%福尔马林溶液中30分钟后，检查胃粘膜出现的溃疡数，胃液经离心沉淀，取上清胃液测量体积。结果空白对照组胃液量均值为1.34ml/只(本实验动物最大差异10克，各组动物体重均值接近，故用每只动物胃液量计算)，西咪替丁片剂与乳剂各组胃液量显著减少，同剂量的乳剂比片剂组胃液量仅略有减少，无明显差异(P〉0.05)。空白对照组溃疡数为10.91个，片剂、乳剂大小剂量组溃疡数分别为0.72、0、1.83,均比空白对照组显著降低(P<0.001)。表明西咪替丁片剂、乳剂均有显著减少胃液分泌和减少溃疡形成的作用，乳剂作用又略强于片剂。3、对大鼠幽门结扎所致溃疡的影响体重170180克Wister种大鼠42只，雌雄各半，按体重和性别均分四组，分别灌胃西咪替丁片齐Ul20mg/kg、西咪替丁口服乳剂120mg/kg、80mg/kg，另组给同体积空白乳剂，禁食24小时(可自由饮水)后重复给药一次，末次给后2小时，在乙醚麻醉下进行幽门结扎手术，术后停水停食19小时，颈椎脱臼处死，解剖取胃，沿胃大弯剪开，放1%福尔马林溶液中30分钟，计数lmm以下禾fUmm以上的溃疡数并测定lmm以上溃疡的面积。结果西咪替丁片剂的溃疡数与空白乳剂组相近，但溃疡面积明显减少，西咪替丁口服乳剂无论溃疡数或溃疡面积比空白乳剂组均显著减少，比片剂组也明显减少，并呈现出随乳剂剂量增加作用增强的量效关系。证明西咪替丁片剂与乳剂均有抗溃疡作用，而乳剂比片剂作用明显增强。4、对胃液分泌、胃液酸度和胃蛋白酶活性的影响体重170180克Wister种大鼠42只，雌雄各半，均分四组，与上述幽门结扎所致溃疡的实验同样进行，取胃液，测量体积，用精密酸度计测PH值、用毛细管法测定胃蛋白酶活性。结果各组大鼠胃液量均在6.33ml7.05ml之间，各组无明显差异；各组PH值基本接近；给药各组胃蛋白酶活性比空白乳剂组仅略有降低，无显著性差异，显见西咪替丁片剂和乳剂对大鼠胃液分泌、胃液酸度、胃蛋白酶活性均无明显影响(P>0.05)。小结与讨论-本实验证明，西咪替丁片剂和乳剂，对大鼠应激性胃溃疡、组织胺引起的溃疡和幽门结扎所致的胃溃疡，对溃疡数和溃疡面积均呈现显著的抗溃疡作用，其中乳剂作用明显强于片剂，随乳剂剂量增加作用增强，呈现量效关系。但两种剂型对大鼠胃液分泌量、酸度和胃蛋白酶活性均没有明显影响。乳剂的抗溃疡作用比同剂量的片剂明显增强，可能与药物分散度不同有关。片剂为固体剂型，在本动物实验中要粉碎后灌胃，但仍成为小颗粒状，不能与胃粘膜迅速而充分的接触，药物仍需要有一个释放过程，而乳剂为分散极好的液体剂型，灌胃经食道吞服过程中与食道粘膜接触迅速发挥治疗食管炎的作用，到达胃部后立即充分与胃粘膜接触，可迅速发挥抗胃溃疡作用。可以推测，临床服用片剂，在胃内要经过崩解、药物释放和胃的自然排空等均影响药物与胃粘膜接触程度和作用时间。而乳剂服用后可立即与胃粘膜充分接触，在同样的胃自然排空情况下，乳剂与胃粘膜作用时间要比片剂长，因此乳剂将更好地发挥药物的抗溃疡作用。二、动物急性毒性试验资料1.灌胃给药LDs。的测定取体重1821克昆明种小鼠50只，雌雄各半，均分五组，每组10只，按等比级数分为4500、3419、2598、1974、1500mg/kg剂量组，分别给各组小鼠灌胃，在室温1719。C条件下观察饲养七天。给药后小鼠出现活动增加，进而出现毛松、弓背、活动减少，最后阵发性痉挛而死亡，死亡时呼吸先停，心跳后停。在死亡动物中，多在24小时内死亡，2448小时内有少数动物死亡，48小时后没有动物死亡，死亡动物经大体解剖没发现肉眼可见的病理改变。依七天内各组小鼠死亡情况，按平均机率单位法计算小鼠灌胃给药LDso及95。/。平均可信限为2606.26±282.64mg/kg。2.腹腔注射给药LD5o的测定取1922克昆明种小鼠50只，雌雄各半，均分五组，每组10只，按等比及数分为550、472、406、349、300mg/kg五组，分别给各组小鼠腹腔注射，在室温1719'C条件下观察词养七天。给药后小鼠出现的反应与灌胃给药相同。根据七天内各组小鼠死亡情况，计算出小鼠腹腔注射给药LD5o及95。/。平均可信限为435.1l士24.23mg/kg。三、人体相对生物利用度测定1、血药浓度的测定及数据处理血药浓度测定将受试者随机分为两组，每组4人，试验前禁食12小时，两组受试者分别口服西咪替丁胶囊和西咪替丁口服乳，剂量为400mg/人,服药后0.5、1、1.5、2.5、3.5、4.5、6.0、8.0小时上肢静脉取血，分离血清，按上述方法处理和测定血药浓度；一周后两组受试者交叉服药，同法操作测定血药浓度，结果见表l数据处理各项动力学参数按一室模型的非线性回归程序，在IBM-PC计算机上操作得到结果见表2:2、实验结果从表2可见西咪替丁胶囊的血峰浓度为Cmax^.034ug/ml。达峰时间Tm=1.97h,曲线下面积Auc-4.8792ug。h/ml。吸收速度常数Ka-1.1128h。西咪替丁口服乳的血峰浓度Cmax4.131ug/ml、达峰时间Tm-1.03h，曲线下面积Auc=5.7090ug。h/ml。吸收速度常数Ka-2.8627h，两者间的主要动力参数Tm、Ka、Auc，口服乳与胶囊比较有显著性异常。以胶囊的生物利用度为100%，西咪替丁口服乳的相对生物利用度为117.010%。另三项参数(Cmax、Kel、T1/2)两种制剂比较无显著性差异。表l.西咪替丁胶囊、口服乳剂在人体内的血药浓度(ug/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>附表受试者名单及肝、肾化验情况肝功肾功<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结论西咪替丁口服乳的主要动力学参数(AUC、Tm、Ka)明显优于西咪替丁胶囊，吸收快，生物利用度高。具体实施方式实施例l本发明由下述原料药按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油-10:12:90:10:30。本发明的制备方法如下，按上述重量份数比称取豆磷脂、泊洛沙姆及甘油，并加入相当于l倍豆油重量的纯化水在8(TC水浴上加热搅拌使其形成分散液；将上述豆油、西咪替丁在80'C条件下混匀备用；将上述分散液置组织捣碎机中，开动捣碎机，缓缓加入上述豆油、西咪替丁混合液，捣碎3分钟，制成初乳液；向上述初乳液中加入相当于10倍豆油重量的纯化水，转入乳匀机内匀化3次，即制成平均直径在0.05-0.15微米的乳剂；分装，10(TC30分钟灭菌。实施例2由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=5:6:70:5:18;实施例l中所述的制备方法中，水浴步骤在70'C进行；所述的混匀步骤在65"C条件下；所述的捣碎步骤中捣碎5分钟；所述的匀化步骤中匀化2次；分装，95°C35分钟灭菌,其它制备方法同实施例l。实施例3由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=15:18:120:15:50;所述的制备方法中，水浴步骤在10(TC进行；所述的混匀步骤在9(TC条件下；所述的捣碎步骤中捣碎2分钟；分装，105'C下25分钟灭菌;其它制备方法同实施例l实施例4由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=5:6:120:15:18;所述的制备方法同实施例l。实施例5由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=15:6:70:15:50;所述的制备方法同实施例l。实施例6由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆-甘油=8:10:80:7:25;所述的制备方法同实施例l。实施例7由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆-甘油=12:15:110:12:36;所述的制备方法同实施例l。实施例8由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=8:10:110:7:36;所述的制备方法同实施例l。实施例9由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=12:10:80:12:25;所述的制备方法同实施例l。实施例io由下述原料制备而成，西咪替丁10g、豆磷脂12g、豆油100ml、泊洛沙姆10g、甘油25ml、纯化水适量制成1000ml;制备方法如下称取豆磷脂12g、泊洛沙姆10g、甘油25ml及少量水在8(TC水浴上加热搅拌使成分散液；将豆油100ml、西咪替丁10g在8(TC条件下混匀备用；将分散液置组织捣碎机中，开动捣碎机，缓缓加入豆油、西咪替丁混合液，捣碎3分钟，制成初乳液；将初乳液加纯化水至全量，转入乳匀机内匀化3次，即制成乳剂；分装，10CrC30分钟灭菌。权利要求1.一种治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂，其特征在于由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁∶豆磷脂∶豆油∶泊洛沙姆∶甘油＝5-15∶6-18∶70-120∶5-15∶18-50。2、根据权利要求l所述的一种治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂，其特征在于由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=8-12:10-15:80-110:7-12:25-36。3、根据权利要求l所述的一种治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂，其特征在于由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁豆磷脂豆油泊洛沙姆甘油=10:12:90:10:30。4、制备权利要求l、2或3所述的一种治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂的制备方法，其特征在于包括下述步骤按上述重量份数比称取豆磷脂、泊洛沙姆及甘油，并加入纯化水在70-10(TC水浴上加热搅拌使其形成分散液；将上述豆油、西咪替丁在65-9(TC条件下混匀备用；将上述分散液置组织捣碎机中，开动捣碎机，缓缓加入上述豆油、西咪替丁混合液，捣碎2-5分钟，制成初乳液；向上述初乳液中加入纯化水，转入乳匀机内匀化23次，即制成平均直径在0.05-0.15微米的乳剂；分装，，95-105'C下25-35分钟灭菌。5、根据权利要求4所述的一种治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂的制备方法，其特征在于所述的水浴步骤中，纯化水在8(TC条件下加热搅拌。6、根据权利要求4所述的一种治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂的制备方法，其特征在于所述的豆油、西咪替丁在80。C条件下混匀备用。7、根据权利要求4所述的一种治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂的制备方法，其特征在于所述的捣碎步骤中，捣碎3分钟。8、根据权利要求4所述的一种治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂的制备方法，其特征在于所述的匀化步骤中，匀化3次。全文摘要本发明公开了一种治疗食管炎、胃病的药物，特别是涉及一种用于治疗食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃痛、胃灼热、烧心、返酸的抗酸药及胃黏膜保护类药物西咪替丁乳剂及其制备方法。治疗食管炎、胃病的药物西咪替丁乳剂是由下述原料按重量份数比制备而成，西咪替丁∶豆磷脂∶豆油∶泊洛沙姆∶甘油＝5-15∶6-18∶70-120∶5-15∶18-50。本发明药物复发率低，配方成分简单，服用剂量小，吸收快而且生物利用度高，本发明药物疗效好，无副作用，成本低，安全可靠。文档编号A61P1/00GK101264055SQ20081001139公开日2008年9月17日申请日期2008年5月13日优先权日2008年5月13日发明者赖福平申请人:赖福平