专利名称：一种盐酸巴氯芬的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药物合成方法，具体为药物盐酸巴氯芬的合成方法。
背景技术：
盐酸巴氯芬(baclofen hydrochloride，1)，化学名为β _(氨甲基)对氯苯丙酸盐酸盐，是第一个应用于临床的选择性GABA β受体激动剂。该药由美国Medtronic公司研发并于1992年首次在美国上市，临床用于多发性硬化所致的骨骼肌痉挛、骨髓感染、变性的肌肉痉挛症、脊髓外伤，以及由于大脑性瘫痪、中风和脑血管意外引起的肌痉挛症，可缓和症状并有助于残余功能的重建。近年来发现盐酸巴氯芬在治疗顽固性呃逆、神经性疼痛、中风后偏瘫等以及对降低烟和酒依赖性的治疗也有较好效果。文献报道的盐酸巴氯芬的合成方法较多，其中具有工业价值的是对氯苯甲醛法， 即以对氯苯甲醛为原料，经Knoevenagel-Doebner反应和酯化反应得到3_对氯苯基丙烯酸酯，然后与硝基甲烷经Michael加成反应得到3_硝基_3_对氯苯基丙烯酸酯，再经水解得到3-硝基-3-对氯苯基丙烯酸、加氢还原后与盐酸成盐后得到盐酸巴氯芬(1)。
权利要求
1. 一种盐酸巴氯芬的合成方法，其特征在于将原料4-氯苯乙腈和溴乙酸乙酯、催化剂超细碳酸钾加入至溶剂中，4-氯苯乙腈和溴乙酸乙酯在超细碳酸钾的作用下，通过固_液两相烃基化反应得到所述中间产品3-(4-氯苯基)-3_氰基丙酸乙酯(II)，中间产品(II)再经过加氢还原反应得到中间产品4-(4_氯苯基)-2_吡咯烷酮(III)，中间产品 (III)在盐酸水溶液中水解得到盐酸巴氯芬，反应式如下
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的超细碳酸钾粒径为 IOOnm-IOOOnmo
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的超细碳酸钾粒径为 100-500nm。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述4-氯苯乙腈与溴乙酸乙酯反应时所用的溶剂为Cl C4低碳醇。
5.据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应原料4-氯苯乙腈、溴乙酸乙酯和超细碳酸钾的摩尔比为1 (1 1.2) (1.2 2.0)。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述中间产品(II)是在加氢催化剂的条件下，通入H2进行加氢还原反应得到中间产品(III)。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于所述加氢催化剂为雷尼镍、钯碳、Pt、Fe。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述中间产品(II)是用氢化铝锂、 硼氢化钠或硼氢化钾还原法，加氢还原而生成中间产品(III)。
9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于所述中间产品(II)的加氢还原反应是在以Cl C4低碳醇为溶剂的环境下进行。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于另包括重结晶步骤，即用二氯甲烷对中间产品(III)重结晶，用异丙醇对目标产物盐酸巴氯芬(I)重结晶。
全文摘要
本发明涉及一种药物盐酸巴氯芬的合成新方法。该方法是将4-氯苯乙腈、溴乙酸乙酯、超细碳酸钾加入C1~C4低碳醇中、30~70℃下反应，过滤除去钾盐，滤液浓缩后得到白色固体3-(4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯(Ⅱ)，mp56~57℃。再将白色固体(Ⅱ)、通过加氢还原反应得到白色固体4-(4-氯苯基)-2-吡咯烷酮(Ⅲ)，mp109～111℃。白色固体(Ⅲ)在盐酸水溶液中回流8~30h，反应完毕，减压浓缩得到产品盐酸巴氯芬，再用异丙醇重结晶得到盐酸巴氯芬精品，mp178~179℃。该方法所用原料价廉易得，工艺过程简单可靠，盐酸巴氯芬总收率达到59%，具有较好的工业化前景。
文档编号C07C229/34GK102351726SQ20111029966
公开日2012年2月15日 申请日期2011年9月28日 优先权日2011年9月28日
发明者刘守信, 李军章, 王家喜 申请人:河北工业大学, 河北科技大学