苹果酸二羟合金属盐的制作方法

专利名称：苹果酸二羟合金属盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于补充矿物质的化合物、制造和施用该化合物的方法。更具体地，本发明涉及苹果酸二羟合金属盐。
背景技术：
镁是人类和其它温血动物中形成骨骼、蛋白质和脂肪酸所需的矿物质。镁还参与新细胞形成、激活某些维生素、放松肌肉、使血液凝结和形成ATP。与具有正常葡萄糖限度的人相比，糖尿病患者体内的镁水平通常低于正常值。在一些这样的领域中，补充镁有助于保持健康，以及有助于克服一些这样的问题。通常，许多人未能从饮食中摄取足够的镁。
另一方面，钙是人体中最丰富的矿物质。正常人体内所含的钙中，大约99％位于骨骼(包括牙齿)中。钙是形成骨骼和牙齿所必需的，而且也是血液凝结、神经细胞中的信号传输和肌肉收缩所需的。钙的补充被认为降低了骨质疏松症的发生率。
选择用于补充镁和/或钙的形式已经在工业界造成了一定混乱。碳酸钙是一种广泛使用的钙形式，但是被认为不如一些其它形式吸收得好。柠檬酸钙提供了一种被认为比碳酸钙吸收得好的形式。柠檬酸钙/苹果酸钙(CCM)也被认为比碳酸钙吸收得更为充分。
其它二价矿物质，例如锌、铜、铁和锰，同样已知对人类膳食非常重要，而且可以以补充形式施用。例如，已知微量矿物质锌参与维生素A的输送、味觉、伤口愈合和胚胎发育。锌还与许多酶、激素(包括胰岛素)、遗传物质、和蛋白质的正确发挥作用有关。另一方面，铜在铁的吸收中起到一定作用，而且是许多酶的一部分。此外，铁是血红蛋白的制造和红血球的氧合作用所必须的，其增进血液质量并提高抵抗力以及提高能量生成。锰的益处包括提高记忆力和反应能力、减少疲劳、促进甲状腺激素、骨骼、生殖和中枢神经系统的适当发育。
苹果酸是一种天然形成的二羧酸。苹果酸在由食物产生ATP(使机体运转的能量流)的复杂过程中起到一定作用。苹果酸在大量的水果(包括富含在苹果中)和蔬菜中可以找到。由于已经发现在人类和其它温血动物中富含苹果酸，其可以无副作用地施用。此外，有一些证据表明补充苹果酸对人体营养有益。
发明概述已经认识到某些络合物的使用可以提供大量生物可用形式的某些营养相关的金属。具体而言，符合该标准的化合物可具有下列结构 式1其中M和M’各自独立地为营养相关的二价金属。
此外，还提供了一种以生物可用形式向温血动物施用高含量二价必需金属的方法。该方法包括向温血动物施用式1的化合物的步骤。
在另一实施方案中，生物可用的含二价金属的络合物(例如式1所示的络合物)的制造方法可以包括使苹果酸与含二价金属的化合物以1∶2的摩尔比率反应的步骤，其中含二价金属的化合物的二价金属是营养相关的二价金属。
优选实施方式详述在公开和描述本发明之前，需要理解的是，本发明并不限于本文中公开的特定工艺步骤和材料，因为这些工艺步骤和材料可以在一定程度上变动。还要理解的是，本文所用的术语仅用于描述特定的实施方案。这些术语不是为了限制，因为本发明的范围仅限于所附权利要求及其等同方案。
要注明的是，在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一种”、“这种”、“该”包括复数对象，除非上下文中明确说明并非如此。
术语“营养相关的金属”或“营养相关的二价金属”如本领域已知的那样是指可用作营养补充剂的一部分、已知对人和其它温血动物有益而且以传统用量施用时基本无毒的任何二价金属。这些金属的例子包括铜、锌、锰、铁、镁、钙等。
当提到苹果酸二羟合金属盐(例如苹果酸二羟合钙、苹果酸二镁等等)时，该名称中的“二”部分是指两个+M(OH)或羟合金属，一个与苹果酸根离子的第一羧基络合，另一个与苹果酸根离子的第二羧基络合。由此，每个金属与苹果酸根离子络合并还与其自己的羟基络合以使该金属电荷平衡。可用金属包括二价的营养相关的金属，而且在苹果酸根离子的两个羧基处存在的金属可以是两个相同或不同的金属。
术语“含二价金属的化合物”应当指按照本发明的实施方案用于与苹果酸反应形成苹果酸二羟合金属盐的化合物，其中该金属可以是两个相同的金属或两个不同的金属。包括单质二价金属、二价金属氢氧化物、二价金属氧化物和二价金属碳酸盐。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种具有下列结构的化合物 式1其中M和M’各自独立地为营养相关的二价金属。换言之，M和M’可以是相同的二价金属，或者可以是不同的二价金属。尽管可以使用任何营养相关的二价金属，但钙、镁、铜、锌、锰和铁提供了适用金属的例子。
本发明还涉及以生物可用形式向温血动物施用高含量金属的方法。在一个实施方案中，上式1的化合物可以向温血动物施用，例如人。该施用可以通过许多已知施用途径(包括口服)中的一种进行。如果配制成用于口服给药，这种化合物可以加入许多给药赋形剂中，包括药片、胶囊、食物、饮料、干饮料混合物、或其它可口服的物质。药片可以是可咀嚼或不可咀嚼的。食物给药赋形剂可以是例如，以食物棒的形式或加入乳制品中。饮料可以是以运动饮料、果汁饮料、柑橘饮料、碳酸饮料和其它合适的饮料载体的形式。干饮料混合物可以是水果混合物和/或柑橘混合物或其它微粒状饮料混合物。无论给药赋形剂是什么，本发明的化合物都非常稳定，并因此可以与本领域已知的许多其它补充剂一起施用。例如，本发明的化合物可以与天然盐和/或无机氨基酸螯合物在饮料混合物、添加剂药片或胶囊或食品中一起施用。
在另一实施方案中，生物可用的含二价金属的络合物的制造方法包括使苹果酸与一种或多种含二价金属的化合物以1∶2摩尔比率反应的步骤，其中该化合物的二价金属是营养相关的二价金属。这可以在存在过量水的情况下进行，或者可以通过提供苹果酸与含二价金属的化合物的微粒掺合物，然后逐步加入少量水来实现。形成的生物可用的含二价金属的络合物可以包括上式1的结构。
在实施式1的化合物的制造方法时，可以遵循至少四个特定的反应方案，但这些反应方案不是为了限制。第一个反应方案如下式2所示 式2在上面的反应方案中，M可以是任何营养相关的二价金属，包括铁、镁、钙、镁、锌或铜。因为氢原子从苹果酸中释放出来并与来自两个金属氢氧化物的过量羟基反应时，形成两个额外的水分子。第二个反应方案如下式3所示 式3在上面的反应方案中，M可以是任何营养相关的二价金属，包括铁、镁、钙、镁、锌或铜。当使用金属氧化物时，不像上式2那样形成额外的水分子。在第三个反应方案中，提供如下式4 式4在上面的反应方案中，M可以是任何营养相关的二价金属，包括铁、镁、钙、镁、锌或铜。当使用单质金属时，制成的产物中存在的额外氧原子来自水，两个氢原子保留下来，或者以离子形式留在水中，或者形成H2气。式5提供了可用于制备本发明的化合物的第四种反应方案，如下
式5在上面的反应方案中，M可以是任何营养相关的二价金属，包括铁、镁、钙、镁、锌或铜。当使用金属碳酸盐时，生成两个二氧化碳分子。
尽管式2-5的每个反应方案都是在反应中使用单一的金属(M)，但在一个苹果酸根离子上也可以存在任意两种金属的组合。换言之，如本领域技术人员在参考本公开后容易明白的那样，通过将反应方案改为包括两种不同的金属氧化物、氢氧化物、碳酸盐或单质金属的组合物，可以形成这样的化合物。例如，在一个实施方案中，在式2的反应方案中不使用2摩尔当量的氢氧化钙，而是可以使用1摩尔当量的氢氧化钙和1摩尔当量的氢氧化锌以获得这样的结果。如果制备了这种化合物，在该制备中可能存在三种化合物，包括1)苹果酸二羟合钙，2)苹果酸二羟合锌，和3)苹果酸羟合钙羟合锌。下面将提供在苹果酸根离子的两个羧基上都含有同种金属、或者在苹果酸根离子的两个羧基上含有两种不同金属的化合物的制备例子。
对于本发明的每种化合物和方法，如果在水溶液中形成，可以将产物干燥以形成微粒化合物。可以使用许多干燥法(包括本领域中已知的喷雾干燥、转鼓式干燥、盘式干燥、冷冻干燥、压缩空气干燥、和烘箱干燥)中的一种形成所需的粒度。
在上式2-5中，所示反应中存在过量水，这之后可以进行干燥步骤。然而，可以在不存在过量水的情况下使用相同的反应方案进行制备。换言之，如果需要干燥产物，可以逐渐递增地在反应物中加入少量水以形成粒状产物，从而无需喷雾干燥步骤(或其它同等的干燥步骤)。例如，可以如下进行反应步骤(a)将微粒状苹果酸和微粒状含二价金属的化合物干混合，以形成微粒掺合物；(b)以引起苹果酸和含二价金属的化合物之间部分反应的量在微粒掺合物中加入水，(c)在存在上述量的水的情况下使微粒掺合物充分反应；和(d)重复步骤(b)和步骤(c)，直至形成基本完全反应的粒状产物。
在一个实施方案中，该方法可以如下进行首先例如在螺带掺合机(Ribbon Blender)或类似设备中，将反应物，即苹果酸和含二价金属的化合物，以干燥形式结合，并将它们混在一起。在该过程中混合设备可以连续运转以获得可以接受的结果。然后可例如通过将水喷到微粒混合物中的方式缓慢加入实现反应所需的总水量的一部分。优选将水喷洒在反应物上，因为将水倾倒在反应物上容易造成过反应和凝结。在一个实施方案中，每次可以加入或喷上完成反应所需的水的5％至20％，使得在每次加入水之间发生反应。反应器可配有水夹套以使反应物保持较低温度。
将水分成少量逐步加入时，产物会逐渐向完成方向进化。在每一次加入水的阶段，反应物趋向于变成类似海绵状并在混合器中升高。当特定阶段的反应接近完成时，热降低，产物高度下降，密度增加，使产物恢复到更为粒状的状态。接下来，加入更多的水，类似现象再次发生(通常在每次加入水的步骤中程度越来越低)。在每个阶段，都应该使产物反应直至反应基本完成。当加入水时，一旦热和膨胀基本消失，则该过程完成。此时，如果继续加入水，产物会开始变回粉末状，这是不合意的。因此，当存在所需的粒化并且反应已经基本停止时，应该注意停止加入水。在该过程完成时，从混合器中取出产物，储存在冷室或温室中进行干燥，并可以研磨成所需的粒度。
实施例下列实施例阐明了目前已知的本发明的实施方案。因此，这些实施例不应该被认为是本发明的限制，而仅仅用于阐释如何基于现有的实验数据制造本发明的最为熟知的化合物。因此，本文公开了代表性的化合物及其制造方法。
实施例1将14.79克苹果酸和25毫升水混合直至溶液清澈，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在25毫升水中充分混合16.34克氢氧化钙，由此制备氢氧化钙水溶液。然后将氢氧化钙溶液加入苹果酸溶液。制成的产物是浅黄色的含苹果酸二羟合钙的溶液。
实施例2将134.09克苹果酸和25毫升水混合直至溶液清澈，由此制备苹果酸的水溶液。接下来，在该水性混合物中边搅拌边缓慢加入112.18克微粒状氧化钙。将该水性混合物搅拌45分钟然后喷雾干燥。制成的产物是苹果酸二羟合钙粉末。
实施例3在68.19升水中混合19.16千克苹果酸，由此制造大批量苹果酸二羟合钙。在单独的槽中，在68.19升水中混合16.33千克氧化钙。将这两种溶液缓慢混合并搅拌。制成含产物的乳状溶液，将其喷雾干燥以获得苹果酸二羟合钙的粉状产物。
实施例4将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在50毫升水中充分混合200.18克碳酸钙，由此制备碳酸钙水溶液。然后将碳酸钙溶液缓慢加入苹果酸溶液。将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合钙。
实施例5
将5.859克苹果酸和18.18升水混合直至溶液清澈，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在18.18升水中充分混合3.515千克氧化镁，由此制备氧化镁水溶液。然后将氧化镁溶液缓慢加入苹果酸溶液。将制成的溶液冷却，然后喷雾干燥以制成粉状的苹果酸二羟合镁。
实施例6将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在50毫升水中充分混合195.12克氢氧化铜(II)，由此制备氢氧化铜(II)水溶液。然后将氢氧化铜(II)溶液缓慢加入苹果酸溶液。将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合铜(II)。
实施例7将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在50毫升水中充分混合162.78克氧化锌，由此制备氧化锌水溶液。然后将氧化锌溶液缓慢加入苹果酸溶液。将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合锌。
实施例8将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。接下来，在苹果酸溶液中加入111.69克ferronyl粉末。将溶液搅拌大约2小时。然后将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合亚铁。
实施例9将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。接下来，在苹果酸溶液中加入109.88克Mn金属。将溶液搅拌大约2小时。然后将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合锰。
实施例10
将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在50毫升水中充分混合81.39克氧化锌，由此制备氧化锌水溶液。接下来，在苹果酸溶液中加入54.94克ferronyl粉末。然后将氧化锌溶液缓慢加入铁/苹果酸溶液。将该溶液混合大约2小时。然后将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合锌亚铁(或苹果酸羟合锌羟合亚铁)。
实施例11将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在50毫升水中充分混合56.08克氧化钙，由此制备氧化钙水溶液。接下来，在苹果酸溶液中加入54.94克ferronyl粉末。然后将氧化钙溶液缓慢加入铁/苹果酸溶液。将该溶液混合大约2小时。然后将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合钙亚铁(或苹果酸羟合钙羟合亚铁)。
实施例12将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在50毫升水中充分混合74.09克氢氧化钙，由此制备氢氧化钙水溶液。接下来，在苹果酸溶液中加入54.94克ferronyl粉末。然后将氢氧化钙溶液缓慢加入铁/苹果酸溶液。将该溶液混合大约2小时。然后将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合钙亚铁(或苹果酸羟合钙羟合亚铁)。
实施例13将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在50毫升水中充分混合100.09克碳酸钙，由此制备碳酸钙水溶液。接下来，在苹果酸溶液中加入54.94克ferronyl粉末。然后将碳酸钙溶液缓慢加入铁/苹果酸溶液。将该溶液混合大约2小时。然后将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合钙亚铁(或苹果酸羟合钙羟合亚铁)。
实施例14将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在25毫升水中充分混合81.38克氧化锌，由此制备氧化锌水溶液。在单独的容器中，在25毫升水中充分混合56.08克氧化钙，由此制备氧化钙水溶液。然后将氧化锌溶液和氧化钙溶液缓慢加入苹果酸溶液。将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合钙锌(或苹果酸羟合钙羟合锌)。
实施例15将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在25毫升水中充分混合81.38克氧化锌，由此制备氧化锌水溶液。在单独的容器中，在25毫升水中充分混合74.09克氢氧化钙，由此制备氢氧化钙水溶液。然后将氧化锌溶液和氢氧化钙溶液缓慢加入苹果酸溶液。将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合钙锌(或苹果酸羟合钙羟合锌)。
实施例16将134.09克苹果酸和50毫升水混合，由此制备苹果酸的水溶液。在单独的容器中，在25毫升水中充分混合81.38克氧化锌，由此制备氧化锌水溶液。在单独的容器中，在25毫升水中充分混合100.09克碳酸钙，由此制备碳酸钙水溶液。然后将氧化锌溶液和碳酸钙溶液缓慢加入苹果酸溶液。将制成的溶液喷雾干燥以制造粉状的苹果酸二羟合钙锌(或苹果酸羟合钙羟合锌)。
实施例17
在螺带掺合机中以正常速度将2摩尔当量微粒状氢氧化钙与1摩尔当量微粒状苹果酸(整个混合物共45千克)混合15分钟，由此制备苹果酸二羟合钙粒状产物。当在该批料中加入少量水时，使用水夹套确保产物不会过反应。接下来，将大约1升水缓慢喷在微粒状混合物产物中。反应10分钟后(此时产物变成海绵状并升高，然后降回更为粒状的状态)，并再加入1升水。将此重复数次直至在加入水时看上去没有发生进一步反应。最终结果是粒状产物。一旦形成完全反应的粒状产物，就不再加入水。然后将制成的化合物在冷室中干燥并研磨成预定粒度。
实施例18按照实施例17的相同方法，只是使用氢氧化镁代替氢氧化钙。该方法生成粒状苹果酸二羟合镁。
尽管已经参照某些优选实施方式描述了本发明，但本领域技术人员会意识到可以在不背离本发明实质的情况下进行各种改进、变动、删改和取代。因此本发明仅受所附权利要求的保护范围限制。
权利要求
1.具有下列结构的化合物 其中M和M’各自独立地为营养相关的金属。
2.如权利要求1的化合物，其中M是钙。
3.如权利要求1的化合物，其中M是镁。
4.如权利要求1的化合物，其中M是锌。
5.如权利要求1的化合物，其中M是铜。
6.如权利要求1的化合物，其中M是铁。
7.如权利要求1的化合物，其中M是锰。
8.如权利要求1的化合物，其中M和M’是相同的选自由铜、锌、锰、铁、镁和钙组成的组的营养相关的二价金属。
9.如权利要求1的化合物，其中M和M’是不同的营养相关的二价金属，它们分别选自由铜、锌、锰、铁、镁和钙组成的组。
10.如权利要求1的化合物，其为干燥微粒形式。
11.一种以生物可用形式向温血动物施用高含量二价必需金属的方法，该方法包括向温血动物施用式1的化合物 其中M和M’各自独立地为营养相关的二价金属。
12.如权利要求11的方法，其中M和M’是相同的选自由铜、锌、锰、铁、镁和钙组成的组的营养相关的二价金属。
13.如权利要求11的方法，其中M和M’是不同的营养相关的二价金属，它们分别选自由铜、锌、锰、铁、镁和钙组成的组。
14.如权利要求11的方法，其中施用步骤包括将天然盐或无机氨基酸螯合物与该化合物一起施用。
15.如权利要求11的方法，其进一步包括将化合物配制到用于口服的补充剂药片或胶囊中的初步步骤。
16.如权利要求11的方法，其进一步包括将化合物配制到用于口服的食物或饮料中的初步步骤。
17.生物可用的含二价金属的络合物的制造方法，该方法包括使苹果酸与一种或多种含二价金属的化合物以1∶2的苹果酸与含二价金属化合物的摩尔比率进行反应的步骤，所述二价金属是一种或多种营养相关的二价金属。
18.如权利要求17的方法，其中所述生物可用的含二价金属的络合物具有下列结构 其中M和M’各自独立地为一种或多种营养相关的二价金属。
19.如权利要求17的方法，其中反应的步骤是通过下列反应方案进行的 其中M选自由铜、锌、锰、铁、镁和钙组成的组。
20.如权利要求17的方法，其中反应的步骤是通过下列反应方案进行的 其中M选自由铜、锌、锰、铁、镁和钙组成的组。
21.如权利要求17的方法，其中反应的步骤是通过下列反应方案进行的 其中M选自由铜、锌、锰、铁、镁和钙组成的组。
22.如权利要求17的方法，其中反应的步骤是通过下列反应方案进行的 其中M选自由铜、锌、锰、铁、镁和钙组成的组。
23.如权利要求17的方法，其中反应步骤是在过量的水中进行的，之后进行干燥步骤以形成微粒化合物。
24.如权利要求17的方法，其中反应步骤是如下进行的(a)将苹果酸和含二价金属的化合物干混合，以形成微粒掺合物；(b)以引起苹果酸和含二价金属的化合物之间部分反应的量在微粒掺合物中加入水；(c)在存在上述量的水的情况下使微粒掺合物充分反应；和(d)重复步骤(b)和步骤(c)，直至形成基本完全反应的粒状产物。
25.如权利要求24的方法，其进一步包括使粒状产物干燥的步骤。
26.如权利要求25的方法，其进一步包括将粒状产物研磨以形成预定粒度的微粒的步骤。
全文摘要
本发明提供了苹果酸二羟合金属盐化合物以及施用和制造这种生物可用化合物的方法。所用金属可以是任何营养相关的二价金属，例如钙、镁、锌、铜、锰和铁。可以通过使苹果酸与二价金属氧化物或氢氧化物以1∶2的摩尔比率反应来制备该化合物。该化合物可以通过包括口服在内的许多已知给药途径中的任何一种施用到温血动物上。
文档编号C07F3/06GK1735348SQ200380108270
公开日2006年2月15日 申请日期2003年12月2日 优先权日2002年12月4日
发明者J·哈特尔, S·阿什米德, R·克赖特洛 申请人:阿尔比恩国际公司