N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及N-(4-{[6, 7-双（甲基氧基）喹啉-4-基] 氧基}苯基）-N' -(4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺的盐酸盐及其多晶型。 【背景技术】
[0002] N- (4- {[6, 7-双（甲基氧基）喹啉-4-基]氧基}苯基）-Ν' - (4-氟苯基）环丙 烧-1，1-二甲酰胺，又名卡博替尼（cabozantinib)，由Exelixis公司研发用于治疗转移性 甲状腺髓样癌，于2012年11月获FDA批准，以苹果酸盐的形式上市。卡博替尼结构如式 (I )所示：
[0003]
[0004] 近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的 物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变 熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等。
[0005] 据专利US7579473中报道，化合物式（I )游离碱溶解度极低，小于0· 001mg/mL。 因此，原研公司在专利中CN102388024A进行了大量的盐筛选实验，最终选择苹果酸盐形式 上市，并且，该专利公开了苹果酸盐N-I结晶型、N-2结晶型以及非晶型。令人惊奇的，本发 明人在研究过程中发现了式（I )化合物的盐酸盐，其结晶度高，稳定性好，并且，其溶解度 比之苹果酸盐更高，对于提高药物的生物利用度、药物疗效及安全性具有重要意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供式（I )化合物的盐酸盐，其结构式如式（II )所示：
[0007]
[0008] 本发明提供的式（II )化合物其特征在于，所述的盐酸盐为结晶盐。
[0009] 本发明提供的式（II )化合物是容易获得的，只需要将式（I )化合物和盐酸溶 解于丙酮、乙腈、甲醇及四氢呋喃等溶剂中，使二者进行反应，即可得到式（II )化合物。当 二者在溶剂体系中反应时，无需重结晶操作，析晶即可容易地得到稳定的盐型。
[0010] 本发明的式（II )化合物溶解度高，有利于提高药物的生物利用度及疗效。
[0011] 本发明的式（II )所示N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）喹啉-4-基]氧基}苯 基）-N'_(4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺盐酸盐可用于制备抗癌症药物中的用途，特别 是在制备抗转移性甲状腺髓样癌药物中的用途。
[0012] 药用组合物，是以式（II )所示N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）喹啉-4-基]氧基} 苯基）-N'-(4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺盐酸盐为活性成分，添加药物常用辅料制备 而成。
[0013] 本发明的另一个目的是提供一种式（II )化合物的结晶形式，本发明中命名为晶 型A。
[0014] 本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 24.Γ ±0.2°、20.5° ±0.2°、25.2° ±0.2° 处具有特征峰。
[0015] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 12.5° ±0.2°、17. 9° ±0.2°、23. 8° ±0.2° 处具有特征峰。
[0016] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 14.5° ±0.2°、22. 7° ±0.2°、27. 3° ±0.2° 处具有特征峰。
[0017] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所 /Jn 〇
[0018] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至236. rc附近开始出现 吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0019] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至300°C时，具有约1. 74% 的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
[0020] 更进一步的，所述晶型A是无水晶型。
[0021] 本发明的另一个目的是提供式（II )化合物晶型A的制备方法，其特征在于，其制 备方法包括使式（I )化合物与盐酸反应，搅拌析晶即可得到式（II )化合物晶型A。
[0022] 更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选有机酮类。
[0023] 更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选丙酮。
[0024] 本发明提供的式（I )化合物的盐酸盐无水晶型A比CN102388024A中公开的式 (I )化合物的苹果酸盐N-I结晶型溶解度更高，有利于提高药物的生物利用度，对于药物 疗效及安全性的提高具有重要意义。
[0025] 本发明提供的式（I )化合物的盐酸盐无水晶型A具有较低的引湿性，在制备过 程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。并且，该晶 型在不同湿度条件下水分含量基本保持不变，便于药品的长期贮存。由于对储存条件要求 不苛刻，大大降低了物料储存以及质量控制成本，具有很强的经济价值。
[0026] 本发明提供的式（I )化合物的盐酸盐无水晶型A具有良好的稳定性。稳定的晶 型对于提高药物质量具有重要意义，能减少多晶型药物由于转晶导致药物的疗效和安全性 的改变。
[0027] 本发明的另一个目的是提供一种式（II )化合物的结晶形式，本发明中命名为晶 型B。
[0028] 本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 13. 2° ±0.2°、8. 6° ±0.2°、10. 5° ±0.2° 处具有特征峰。
[0029] 更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 11. 2° ±0.2°、25. 9° ±0.2°、15. 3° ±0.2° 处具有特征峰。
[0030] 更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 15.0° ±0.2°、22· 2° ±0.2°、12· 8° ±0.2° 处具有特征峰。
[0031] 更进一步的，本发明提供的晶型Β，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图4所 /Jn 〇
[0032] 本发明的另一个目的是提供式（II )化合物晶型B的制备方法，其特征在于，其制 备方法包括使式（I )化合物与盐酸反应，搅拌析晶即可得到式（II )化合物晶型Β。
[0033] 更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选有机醇类。
[0034] 更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选甲醇。
【附图说明】
[0035] 图1为晶型A的XRPD图
[0036] 图2为晶型A的DSC图
[0037] 图3为晶型A的TGA图
[0038] 图4为晶型B的XRPD图
[0039] 图5为晶型A的稳定性实验XRPD对比图（a为放置前的XRPD图；b为在25°C，60% 相对湿度条件下放置30天后的XRPD图；c为在40°C、75%相对湿度条件下放置30天后的 XRPD图；d为在4°C条件下放置30天后的XRPD图）
[0040] 图6为晶型A的DVS图
【具体实施方式】
[0041] 本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0042] XRPD :X射线粉末衍射
[0043] DSC :差示扫描量热分析
[0044] TGA :热重分析
[0045] DVS :动态水分吸附
[0046] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0047] X射线反射参数：Cu, K α
[0048] Κα? (A)： I. 540598 ； Κα2 (A)： I. 544426
[0049] K α 2/Κ α 1 强度比例：〇· 50
[0050] 电压：45仟伏特（kV)
[0051] 电流：40毫安培（mA)
[0052] 发散狭缝：自动
[0053] 扫描模式：连续
[0054] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0055] 取样步长：0· 013度
[0056] 本发明所述的差示扫描量热分析（DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析（DSC)的方法参数如下：
[0057] 扫描速率：10°C/min
[0058] 保护气体：氮气
[0059] 本发明所述的热重分析（TGA)图在TA Q5