本发明涉及医药化工领域，具体地涉及一种改进的制备雷迪帕韦光学中间体的方法。
背景技术：
雷迪帕韦，英文名为ledipasvir，具有以下化学结构式：
雷迪帕韦是吉利德公司开发的ns5a抑制剂，其可以与索菲布韦(英文名sofosbuvir)联合使用，用于治疗基因1型的丙肝病毒感染。
us2013324740a公开了一种制备雷迪帕韦及其关键光学中间体(s)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(b06)的制备方法。该公开文献以1,1-环丙烷二甲醇(b00)为起始物料制备5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体(b04)，然后在2-甲基四氢呋喃中与手性拆分试剂(1s,2r)-(-)-1-氨基-2-茚醇(b-2)反应，获得高光学纯度的(s)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的(1s,2r)-(-)-1-氨基-2-茚醇盐(b05)，然后在酸性条件下游离得到光学纯的(s)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(b06)，如下反应式所示。
然而，上述方法采用手性拆分剂制备(s)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸，收率很低，只能达到30％，对于拆分剩下的(r)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸无法利用，在生产过程中对生产资源造成极大的浪费，以致成本高昂。
技术实现要素：
发明概述
本发明旨在提供一种廉价的，简便的制备(s)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的方法。
本发明人经过多次实验研究，采用5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸，通过结晶诱导不对称转化法进行手性拆分，获得(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐，其光学纯度达到99％以上，收率具有极大的提升，达到约80％-90％；然后，(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐再转变为(s)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸。本发明提供的制备(s)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的方法能够有效地利用现有制备方法中产生的(r)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸，使得原料利用率得到很大的提升。
术语定义
本发明中，除另有说明外，“％”均指质量百分比。
本发明中，所述的“室温”是指0℃～25℃。
本发明中，无论在具体数值之前是否有“约”表示，都是指该具体数值可以在本领域认可的范围内波动，具体地可以是具体数值的绝对值±10％内波动。
发明详述
本发明提供一种制备式b08所示的(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐的方法，
其包括以下步骤：以b07所示5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸在消旋试剂和手性拆分试剂同时存在的条件下制备式b08所示的(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐，
本发明还提供一种改进的b06所示的雷迪帕韦光学中间体的制备方法，
其包括以下步骤：
a)以式b07所示5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸制备式b08所示的(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐
b)再用(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸反应制备b06所示化合物。
所述的b06所示的雷迪帕韦光学中间体的制备方法的反应式如下所示：
本发明所述的b07所示5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸制备式b08所示的(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐是在消旋试剂和手性拆分试剂同时存在的条件下进行的。
本发明所述的消旋试剂可以是醛类，包括芳香醛、脂肪醛等。其中所述的芳香醛可以是苯甲醛、水杨醛、2,3-二氯苯甲醛、3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛、对氟苯甲醛、对硝基苯甲醛、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、邻硝基苯。其中所述的脂肪醛是c1～c10的脂肪醛，如乙醛、丙醛、丁醛、戊醛。
本发明所述的手性拆分试剂可以是手性酸，包括d-酒石酸、d-樟脑酸、d-樟脑磺酸、d-二对甲基苯甲酰酒石酸、s-扁桃酸。
在一些实施例中，本发明所述的方法中所述的醛类消旋试剂可以是芳香醛或脂肪醛。
在一些实施例中，本发明所述的方法中所述的醛类消旋试剂可以是苯甲醛、水杨醛、2,3-二氯苯甲醛、3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛、对氟苯甲醛、对硝基苯甲醛、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、邻硝基苯、乙醛、丙醛、丁醛、或戊醛。
在一些实施例中，本发明所述的方法其中所述的手性拆分试剂可以是d-酒石酸、d-樟脑酸、d-樟脑磺酸、d-二对甲基苯甲酰酒石酸、s-扁桃酸中的一种或多种。
在一些实施例中，本发明所述的式b07所示5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸制备式b08所示的(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐是在酸性溶液中进行的，其中所述的酸性溶液可以是有机酸，包括但不限于正丁酸、醋酸、正丙酸、正戊酸和正己酸中的一种或多种。
在一些实施例中，本发明所述的式b07所示5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸制备式b08所示的(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐的反应温度是35℃～100℃。在一些实施例中，反应温度是50℃～80℃，在一些实施例中，反应温度是60℃。
在一些实施例中，本发明所述的式b07所示5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸制备式b08所示的(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐的反应时间是5小时～25小时。在一些实施例中，反应时间是5小时～10小时，在一些实施例中，反应时间是5小时。
在一些实施例中，本发明所述的b06的制备方法的步骤b)是(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸与二碳酸二叔丁酯反应制备b06所示化合物。
在一些实施例中，本发明所述的b06的制备方法的步骤b)是(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸与二碳酸二叔丁酯在水和二氯甲烷反应溶液中,20℃～70℃温度下反应15小时制备b06所示化合物。
在一些实施例中，本发明所述b06的制备方法，其包括以下步骤：
a)将5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸、苯甲醛、d-酒石酸和正丁酸加入到反应容器中，控温35℃～100℃反应5小时～25小时，降至室温，分离固体，所得固体在60℃下真空干燥得到(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或其盐；
b)将(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸d-酒石酸盐、水和二氯甲烷加入反应容器中,在室温下搅拌，用稀盐酸调节ph至1～4；分液后，水相加入到另一反应容器中，然后用氢氧化钠水溶液调节ph值至9～14，降温至-10℃～30℃，然后加入二碳酸二叔丁酯，搅拌反应1小时后升温至20℃～70℃反应15小时；反应完毕后将反应液调节ph至1～4，加入二氯甲烷后萃取分液，有机相蒸干得到(s)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸。
本发明所述的b07所示的化合物可以是b04所示的化合物5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸经过脱保护反应而制备得到，其中b04所示的化合物可以参照us2013324740a所公开的方法制备获得。
本发明相对于现有技术，提供了一种通过结晶诱导不对称转化法合成雷迪帕韦关键中间体的方法，相对于现有技术中的手性拆分法，其收率突破了最高为50％的限制，高达87％，ee值高达99％，现有技术未见有类似的合成雷迪帕韦中间体方法的报道。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
l指升，g指克，h指小时，n指摩尔/升，1hnmr指核磁氢谱，hplc指高效液相色谱，℃指摄氏度，d2o指氘代水。
实施例1
将100g5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸和1l水加入到装有磁子的2l反应瓶中，开动搅拌，加热升温至回流，回流搅拌反应5小时后将水蒸干，所得固体真空干燥过夜后得到57.32g白色固体,收率约为98％。1hnmr(d2o)δ＝4.23(m,1h)；3.23(m,2h)；2.27(m,1h)；1.98(m,1h)；0.67(m,4h)。
实施例2
将14.1g5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸、1.5g苯甲醛、14.3gd-酒石酸和130ml正丁酸加入到装有磁子和温度计的500ml反应瓶中，加热升温至60℃反应5小时，降至室温，抽滤，滤饼在60℃下真空干燥过夜得到26g(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸酒石酸盐，收率为89％。
实施例3
将14g(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸d-酒石酸盐及100ml水和100ml二氯甲烷加入到装有磁子的500ml反应瓶中,在室温下搅拌用稀盐酸调节ph至3；分液后，水相加入到另一反应瓶中，然后用氢氧化钠水溶液调节ph值至10，降温至0℃，然后加入29.4g二碳酸二叔丁酯，搅拌反应1小时后升温至室温反应15小时。反应完将反应液调节ph至2，加入100ml二氯甲烷后萃取分液，有机相蒸干得到10.8g产品，收率：93％，hplc＝95％，ee＝99.26％。
实施例4
将1.41g5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸及6ml醋酸加入到装有磁子和温度计的50ml反应瓶中，加热升温至60℃，然后加入1.93gd-二对甲基苯甲酰酒石酸，搅拌反应20分钟后加入24ml乙酸乙酯，有大量固体析出，继续搅拌反应1.5小时后降温至50℃，然后加入0.072g水杨醛，在50℃下搅拌反应18小时后降至室温，抽滤，滤饼在60℃下真空干燥过夜得到2.77g产品，收率为83％。
实施例5
将1.5g(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸d-二对甲基苯甲酰酒石酸盐及10ml水加入到装有磁子的100ml反应瓶中,在室温下搅拌反应10分钟后,用稀盐酸调节ph至2-3，并加入10ml二氯甲烷(dcm)。继续搅拌反应20分钟后分液，水相加入到另一反应瓶中，然后用氢氧化钠水溶液调节ph值至10-11，降温至0℃，然后加入2.94g二碳酸二叔丁酯，搅拌反应1小时后升温至50℃搅拌反应过夜。最后将反应液调节ph至1-2，加入10ml二氯甲烷后继续搅拌反应约30分钟后，分液，水相用10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，有机相蒸干得到1.08g产品，收率：100％，ee>99％。
实施例6
将14.1g5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸、1.5g苯甲醛、28.9gs-扁桃酸和130ml正丁酸加入到装有磁子和温度计的500ml反应瓶中，加热升温至60℃反应5小时，降至室温，抽滤，滤饼在60℃下真空干燥过夜得到24g(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸s-扁桃酸盐，收率为82％。
实施例7
将14.1g5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸、1.0g正丁醛、14.3gd-酒石酸和130ml正丁酸加入到装有磁子和温度计的500ml反应瓶中，加热升温至60℃反应5小时，降至室温，抽滤，滤饼在60℃下真空干燥过夜得到27g(s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸d-酒石酸盐，收率为93％。
综上实施例所述，采用本发明所述的制备b06所示的雷迪帕韦光学中间体的方法，具有高光学纯度，高收率的优点。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。