专利名称：一种2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法
技术领域：
本发明属于精细化工技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及匹伐他汀钙的关键中间体2-环丙基-4- (4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法。
背景技术：
匹伐他汀I丐英文名称Pitavastatin Calcium Tablets,化学名称:(+)-双{(3R, 5S, 6E) -7- [2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二羟基-6-庚烯酸}钙，类白色片，除去包衣后为类白色。匹伐他汀钙是新型他汀类降血脂药物，对HMG-CoA还原酶抑制作用强，呈肝细胞选择性，同时具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点，被制药界誉为“超级他汀”。在众多他汀药物中，匹伐他汀由于其用于对高脂血症和家族性高胆固醇血症以及伴发非胰岛素依赖型糖尿病的高脂血症患者的长期治疗因其较小剂量即能达到强效降脂效果，用药剂量和调脂效果均优于普伐他汀和阿托伐他汀，不良反应与其他他汀类药物基本持平，具有明显临床优势，且上市时间短，市场发展潜力大。2-环丙基-4- (4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛，类白色或微黄色结晶性粉末，是生产匹伐他汀钙的关键中间体，又称匹伐他汀钙中间体二，其质量和收率直接决定匹伐他汀钙的质量及成本。目前，文献报道的2-环丙基-4- (4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法主要有两种:(I)以2_环丙基-4-(4-氟-苯基)-3_喹啉甲醇为原料，米用卩比唳氯络酸盐(PCC)
和无水醋酸钠选择性氧化制得，反应方程式为:
权利要求
1.一种2-环丙基-4- (4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，其特征在于:以2-环丙基-4- (4-氟-苯基)-3-喹啉甲醇为原料，经二甲基亚砜氧化反应制得。
2.根据权利要求1所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，其特征在于:其具体步骤为: (1)将亲电试剂溶于有机溶剂I中，并于-60 0°C将二甲基亚砜滴加到亲电试剂的有机溶液中，滴加完毕，保温搅拌反应0.5-lh ； (2)将2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醇溶于有机溶剂I中并于-60 0°C滴加到上述溶液中，滴加完毕，保温搅拌反应1-1.5h ； (3)于-60 0°C，向上述溶液中滴加有机碱，滴加完毕，保温搅拌反应1.5-2h ； (4)将上述溶液升温至0-25°C，分液、水洗、分液，蒸除溶剂，加入有机溶剂II，产品析出，过滤、烘干得产品。
3.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，其特征在于:所述的亲电试剂为二环己基碳二亚胺或醋酸酐或三氟乙酸酐或氯化亚砜或草酰氯。
4.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，其特征在于:所述的有机溶剂I为二氯甲烷或甲苯。
5.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，其特征在于:步骤(I) - (3)中的反应温度为-60 -20°C。
6.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，其特征在于:以纯物质的摩尔比计，2-环丙基-4- (4-氟-苯基)-3-喹啉甲醇:亲电试剂:二甲基亚砜:有机碱=1.00:(1.10-1.35):(2.70-3.00):(3.50-4.00)。
7.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，其特征在于:所述的有机碱为吡啶或三乙胺。
8.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，其特征在于:所述的有机溶剂II为石油醚或乙醇。
9.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，其特征在于:步骤(I)中有机溶剂体积与亲电试剂的体积比为1:1。
10.根据权利要求2所述的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，其特征在于:步骤(2)中2-环丙基-4- (4-氟-苯基)-3-喹啉甲醇与有机溶剂I的质量体积比(g/ml)为 1:1。
全文摘要
本发明属于精细化工技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及匹伐他汀钙的关键中间体2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法。该方法以2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醇为原料，经二甲基亚砜氧化反应制得。该方法反应周期短，转化率高，产品品质优，生产出的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛含量在99%以上，满足市场对2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的技术要求，而且操作步骤简单，所需设备简单，能耗低。
文档编号C07D215/14GK103204807SQ20131012005
公开日2013年7月17日 申请日期2013年4月8日 优先权日2013年4月8日
发明者王朋朋, 常忠臣, 吴文雷, 许倩倩, 曹斌 申请人:黄河三角洲京博化工研究院有限公司