*-[¹¹C]甲基-*-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法

专利名称：*-[¹¹C]甲基-*-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法
技术领域：
本发明涉及放射性药物的制备方法领域，具体涉及正电子断层显像(PET)诊断所用的放射性药物N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰("C-PK11195)的制备方法。
背景技术：
N-甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰(PK11195)是外周苯二氮卓受体的特异性配体，自1984年Camso皿e等先利用"C-CH3I进行甲基化反应合成"C-PK11195以来，一系列研究证明"C-PK11195是一种有价值的放射性配体而被广泛用于PET研究，并已成功的用于肿瘤如乳腺癌、脑胶质瘤、多发性硬化、炎症、脑中风等的诊断和鉴别诊断。然而，在现有的利用"C-CH3I甲基化合成"C-PK11195的工艺中，影响因素较多，主要存在如下不足 (1)放化产率较低较低的放化产率影响每次生成后进行PET显像检查的检查病例数，从而增加生成次数而引起检查成本的升高；另外，由于产量的不足，也会导致进行显像检查者的给药量不足，影响图像质量。 (2)"C-PK11195的比活度较低在进行受体显像中，放射性配体的比活度明显影响受体的显像研究，比活度越高，竞争性抑制作用越小，通过PET显像更能真实的了解PBR受体的分布和结合特性。 (3)前体用量较大为了获得较高的放化产率需要增加前体(nor-PK11195)用量，一般需要2 5mg的前体可获得足够一次PET显像研究用的"C-PK11195量，该前体价格较昂贵，nor-PK 11195的价格为3100元/mg，因此，生产成本也会增加。

发明内容
本发明的目的是针对以上所述现有的"C-PK11195合成制备方法存在的不足，提供一种合成时间短、产率高，减少反应所用前体、提高比活度的N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3—氨甲酰的制备方法。 本发明是这样实现的N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法，其制备步骤如下 (1)、在回旋加速器中，利用14N(p， a)"C核反应，使用含有痕量(^的纯度为>99. 9995 %的N2为耙气体材料，经质子照射后得到"C核素"C-C02 ; (2)、合成"C-CHJ ;合成"C-CHJ的方法可以是用预先经液氮冷却的环形钢管(Loop环)捕获"C-C02，捕获完成后，"C-C02缓慢释放后吸收于含有1M氢化锂铝四氢呋喃溶液的反应管中，密封后将反应管加热至150°C，并通入30mL/min的氮气除去四氢呋喃(THF)溶剂；吹压縮空气，使反应管冷却到室温，并加入57%氢碘酸，再次加热反应管至150°C，2min后，通入氮气，蒸出"C-CH3I。
(3)、用氮气载带"C-CH3I通过干燥管进行纯化，纯化后的"C-CH3I通过三氟甲基磺酰银(Ag-Triflate)反应管，在线将"C_CH3I转换成三氟甲基磺酰基["C]甲烷("C-CHfTriflate)，再由氮气载带通过二甲基亚砜(DMS0)溶液。 (4)、在自动化合成器的反应管中加入含lmg N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯
基)异喹啉-3-氨甲酰(nor-PK 11195)的匿S0溶液，并加入粉末状K0H，然后将合成的
"C-CH3-Trif late经N2气加压传输进入自动化合成器，并由反应管内的反应混合液吸收
2 3min ;然后加热反应2 5min，冷却至室温，往反应管内加入浓度为lmol/L HC1和10X
乙醇溶液；用HPLC进行分离纯化，收集"C-PK11195，最后经He气加压，产品通过0. 2 y m的
无菌过滤器传输到无菌产品瓶中备用。 所述的干燥管内装五氧化二磷和颗粒状NaOH。 本发明以三氟甲基磺酰基(trifluoromethylsulphonate Triflate)取代"C-CH3I中的碘，生成新的甲基化试剂三氟甲基磺酰基["C]甲烷("C-CH3-triflate)。因为"C-CHfTriflate是一个比"C-CH3I更活泼的甲基化试剂，具有较强的反应性，并且比"C_CH3I的挥发性低，易于捕获，它甚至在室温下也能产生非常迅速和有效的甲基化反应，且能在较短反应时间内用少量前体化合物nor-PK 11195取得较高甲基化产率反应。在许多反应体系中"C-CHftriflate的反应活性远较"C_CH3I高，因此温和的反应条件在很短的时间内即可使反应顺利完成，从而减少了副反应发生的可能性，同时也减少了前体化合物nor-PK 11195被破坏的可能性；反应产率高且稳定。"C-CH3-Triflate的高反应活性还有助于减少前体化合物的用量，降低了产物分离纯化的难度，同时也降低了生产成本。
为此，利用"C-CHfTriflate为标记中间体代替以前使用的甲基化试剂"C_CH3I在碱性条件下与前体化合物nor-PK11195进行甲基化反应合成制备碳-11正电子药物"C-PK11195具有如下优点 A :反应时间较短，本方法的甲基化反应时间为2 5min，而利用"C-CH3I作为标记试剂时的甲基化反应时间为5 lOmin，这对短半衰期核素标记反应是非常有利的，可以明
显提高标记产量。 B :前体用量少，以"C-CHfTriflate为标记试剂时前体化合物nor_PK11195的用量最多lmg，而用"C-CH3I进行标记时前体化合物用量需2 5mg，该前体化合物nor-PK11195的价格较昂贵，可达3100元/mg，因此，可显著降低生产成本。 C :放化产率高，以"C-CHfTrif late为甲基化试剂合成"C-PKl 1195的放化产率为45. 7±5. 6%，最高可达55. 3%，高于"C_CH3I的放化产率(36±3. 6%，最高为44. 9% ) (P< 0. 05)。 D :提高了 "C-PK11195的比活度，由于合成中不受空气中C02的影响，"C-CHfTriflate的比活度较高，因此"C-PK11195的比活度由"C-CH3I标记的55GBq/ii mol提高到65GBq/iimol以上。


图1为"C-PK11195的高效液相色谱标准图； 图2为本发明制备的"C-PK11195的高效液相色谱图。
具体实施例方式
以下具体实施例对本发明N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法进行详细地说明。 N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法，其制备步骤如下 (1)、在回旋加速器中，利用"N(p， a ) "C核反应，使用含有痕量02的高纯N2 (纯度为> 99. 9995% )为靶气体材料，经质子照射后得到"C核素"C-CO"所述的回旋加速器可以是美国GE公司生产的，型号为PETtrace。 (2)、合成"C-CH3l，用预先经液氮冷却的环形钢管(Loop环)捕获"00)2，捕获完成后，将"C-C02缓慢释放吸收于含有0. 2ml的1M氢化锂铝四氢呋喃溶液的反应管中，密封后将反应管加热至15(TC，并通入30mL/min的氮气除去四氢呋喃(THF)溶剂；通过吹压縮空气，使反应管冷却到室温，并加入0. 2ml浓度为57%氢碘酸，再次加热反应管至150°C，2min后，通入氮气，蒸出"C-CH3I。
反应方程式如下4"C02+3AlLiH4 — AlLi (0"CH3) 4+2AiLi02
AlLi (0"CH3) 4+4H20 — 4"CH30H+A1 (OH) 3+Li0H
"CH30H+HI — "CHJ+I^O (3)、用氮气载带"C_CH3I通过一个内装2g五氧化二磷和四粒颗粒状Na0H的干燥管进行纯化，纯化后的"C-CH3I通过含有Ag-Triflate的反应管，在线将"C_CH3I转换成"C-CH3-Triflate，再由氮气载带，通入0. 5mL的DMS0溶液进行吸附。
反应过程如下
<formula>formula see original document page 5</formula> (4)、在自动化合成器的反应管中加入含lmg nor-PK 11195的0. 6mL DMS0溶液，并加入15mg粉末状K0H，然后将合成的"C-CH3-Trif late经N2气加压传输进入自动化合成器，并由反应管内的反应混合液吸收2 3min，加热反应2 5min，冷却至室温。然后在反应管内加入O. 5ml浓度为lmol/L HCl和10%乙醇溶液，用通过高效液相色谱法进行分离纯化，收集"C-PK11195，最后经He气加压，通过0. 2 y m的无菌过滤器传输到无菌产品瓶中。自动化合成器可以为美国GE公司生产的TracerLab FXF—N自动化合成器。nor_PK11195为去甲基异喹啉碳酰胺(N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰)。
反应过程如下
如图1和图2所示，图1为本发明合成的"C-PK11195的放射峰，图2为PK11195 标准品的紫外峰，其Rt约为5. 8min，可见，"C-PK11195的放射峰与PK11195标准品的紫外 峰基本一致，表明合成的最终产品中的放射性化合物就是"C-PK11195。合成结束后，经过 HPLC的分离纯化，因仅有一个放射峰，所以最终产品中"C-PK11195的放射化学纯度大于 99%。
权利要求
N-[11C]甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法，其制备步骤如下(1)、在回旋加速器中，利用14N(p，α)11C核反应，使用含有O2的纯度大于99.9995％的N2为靶气体材料，经质子照射后得到11C核素11C-CO2；(2)、合成11C-CH3I；(3)、用氮气载带11C-CH3I通过干燥管进行纯化，纯化后的11C-CH3I通过含有三氟甲基磺酰银的反应管，在线将11C-CH3I转换成三氟甲基磺酰基[11C]甲烷，再由氮气载带三氟甲基磺酰基[11C]甲烷通入二甲基亚砜溶液；(4)、在自动化合成器的反应管中加入含前体化合物N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的二甲基亚砜溶液，并加入粉末状KOH；然后将上述合成的三氟甲基磺酰基[11C]甲烷经N2气加压传输进入自动化合成器，使自动化合成器反应管内的反应混合液吸收2～3min；然后加热反应2～5min，冷却至室温。
2. 如权利要求1所述的N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法，其特征在于所述的第(4)步骤，在反应管冷却至室温后，往反应管内加入浓度为lmol/L HC1和10X乙醇溶液；用高效液相色谱进行分离纯化，收集的产品经He气加压，然后通过0. 2 ii m的无菌过滤器传输到无菌产品瓶中。
3. 如权利要求1所述的N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法，其特征在于所述的第(2)步骤中合成"C-CHJ的方法是用预先经液氮冷却的环形钢管捕获"C-C02，捕获完成后，"C-(A缓慢释放后吸收于含有1M氢化锂铝四氢呋喃溶液的反应管中，密封后将反应管加热至15(TC，并通入30mL/min的氮气除去四氢呋喃溶剂；吹压縮空气，使反应管冷却到室温，并加入浓度为57%氢碘酸，再次加热反应管至150。C，2min后，通入氮气，蒸出"C-CH3I。
4. 如权利要求1所述的N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法，其特征在于所述的干燥管内装五氧化二磷和颗粒状NaOH。
5. 如权利要求1所述的N-[11C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法，其特征在于所述的第(4)步骤中加热的温度为90 IO(TC。
全文摘要
本发明披露了一种PET诊断所用的放射性药物11C-PK11195的制备方法，其是以三氟甲基磺酰基取代11C-CH3I中的碘，生成新的甲基化试剂三氟甲基磺酰基[11C]甲烷，三氟甲基磺酰基[11C]甲烷与前体化合物nor-PK 11195反应合成11C-PK11195。本发明具有如下优点A反应时间较短，可以明显提高标记产量；B前体化合物用量少，用量最多1mg，可显著降低生产成本；C放化产率高；D提高了11C-PK11195的比活度。
文档编号C07D217/26GK101768115SQ20091004006
公开日2010年7月7日 申请日期2009年6月9日 优先权日2009年6月9日
发明者王明芳 申请人:王明芳