专利名称：N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物的结晶形态，特别是^正丙基-3-(4-甲基苯 基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2，5_ 二氢吡咯-2-酮I型结晶体及其制备方法。 迄今已知环氧合酶同功酶有两种亚型环氧合酶1 (C0X-1)和环氧合酶2 (C0X-2)。 环氧合酶1为结构型酶，存在于正常组织中，其生理功能是催化花生四烯酸氧化成前列腺 素，维持对胃肠道粘膜的保护功能和肾脏正常功能；环氧合酶2为诱导型酶，它是由于例如 内毒素、细胞因子或激素等剌激细胞而生成，并可以催化产生前列腺素引起炎症。目前，公 知多数非甾体抗炎药物对上述的两种酶的作用，它们在抑制环氧合酶2的同时，也抑制环 氧合酶1。在长时间服用这类药物治疗慢性炎症时，会引起胃肠道和肾脏损伤。因此，环氧合 酶2的选择性抑制剂应只具有抗炎、止痛和解热作用，此外，环氧合酶2抑制剂还会抑制激 素诱发的子宫收縮和潜在的抗癌活性，但却具有消除或降低对胃肠道和肾脏的毒性作用。
CN1318541A(ZL00105899. 1)公开了一种含有磺酰基的3， 4-二苯基2， 5-二氢妣
咯_2-酮类衍生物，该衍生物具有较好的C0X-2选择性抑制作用。该化合物的结构如下
<formula>formula see original document page 3</formula> 经研究发现，其中的化合物'、-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯
基)-2， 5- 二氢吡咯-2-酮"具有最好的效果，该化合物为白色固体粉末，上述文献尽管给出
了该化合物的一般制备方法，但并没有给出该化合物的精制方法和晶型结构。 本领域技术人员知道，药用的活性化合物的晶型结构往往影响到该药物的化学稳
定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着
产生其他形态的晶型。 一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其他缺
陷，比如产物析晶较细，过滤难较，易结块，流动性差等。因此，我们需要改善上述产物的各
方面性质，进一步地研究，找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型，很有必要。
发明内容
本发明公开了一种N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2， 5_ 二氢吡咯-2-酮的结晶形态，本发明的目的是提供选择性制造N-正丙基-3-(4_甲基
背景技术：
苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的稳定晶型的方法，力求使用低毒 性溶剂，得到纯度高、溶剂残留低的稳定晶型。本发明人为了解决上述问题，对N-正丙 基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮的结晶晶型和制备方法 进行了进一步的研究。 我们考察了 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)_2， 5_ 二氢吡 咯-2-酮在不同结晶条件下得到的一系列产物，对结晶产物进行了晶型研究，寻找并发现 了 "N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5- 二氢吡咯_2_酮"的热稳 定性最强的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶在DSC图谱中184t:有熔融 吸热峰。该I型结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，使用Cu-Ka辐射，以2 e角 度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在6. 74(13. 10) 、9. 22(9. 58)、 10. 46、 (8. 45) 、14. 70(6. 02) 、15. 52(5. 70) 、17. 44(5. 08) 、19. 12(4. 64) 、20. 30(4. 37)、 21.88(4. 06) 、23. 68(3. 75) 、25. 22(3. 53)和27. 54(3. 24)有特征峰。 本发明制备1型结晶的方法中，可作为原料使用的^正丙基-3-(4_甲基苯 基)-4- (4-甲磺酰基苯基)-2， 5- 二氢吡咯-2-酮的种类没有特别限定，可以使用任意晶型 的结晶或无定型固体。本发明的I型晶型的制备方法为 在用某些低级有机溶剂，优选含碳原子数小于3的、同时能够挥发并可用作结晶 溶剂的醇类，酮类等极性有机溶剂，或它们的混合物及其水溶液；更优选为乙醇或甲醇或 它们的混合物，或它们与水的混合物作为^正丙基-3-(4_甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯 基)-2， 5- 二氢吡咯-2-酮结晶的重结晶溶剂。析晶时可以用单一溶剂，也可以用选自以上 有机溶剂的混合溶剂，或者极性有机溶剂的水溶液。极性有机溶剂与水两者的比例没有特
别限制，可以是任意的，一般限定在20 : 80至ioo : o，极性有机溶剂的比例如果过低，可
能会导致较大幅度地增加结晶溶剂的体积，而当水的比例为0时，实际上指的就是纯的有 机溶剂或混合有机溶剂。 具体的，本发明提供的制备^正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯 基)-2，5- 二氢吡咯-2-酮I型结晶的方法包括以下步骤 (1)将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮
加热溶解于适量的有机溶剂或其水溶液中，放置析晶； (2)过滤，洗涤；进行干燥，优选于60 IO(TC真空干燥。 在步骤(1)所用的极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或乙酸乙酯。
进一步地，在步骤(1)中所用的极性有机溶剂优选乙醇、异丙醇或丙酮，最优选乙醇。 重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原 料^正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮在有机溶剂 和水的混合物中加热溶解后慢慢冷却析晶，然后滤取所析出的结晶；为了使目的物高效率 地结晶，也可以先用有机溶剂加热溶解，然后添加适量的水，冷却析晶；所滤取的结晶体通 常在减压下，在40 IO(TC左右，优选60 8(TC的加热条件下进行干燥，就能达到去除重 结晶溶剂的效果。
通过测熔点、差示扫描热分析(DSC)、以及X-衍射图谱测定，发明者对得到的N-正 丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮结晶体进行了晶型研 允。 按照本发明的方法制造的N-正丙基-3- (4-甲基苯基)-4- (4-甲磺酰基苯基)-2， 5_ 二氢吡咯-2-酮结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医 药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
本发明制备的^正丙基-3-(4_甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡 咯-2-酮I型结晶具有良好的晶型稳定性，产品质量可控，便于生产、运输和储存。经试验 表明，新晶型的N-正丙基-3- (4-甲基苯基)-4- (4-甲磺酰基苯基)-2， 5- 二氢吡咯-2-酮 可在常温条件下保持3年以上晶型不改变，药物含量不降低，完全符合制药的要求。
图l N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮 I型结晶的x-射线粉末衍射图谱。 图2 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮 I型结晶的DSC谱图。
具体实施例方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技 术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
l.DSC谱 仪器型号Perkin-Elme:r Pyris 7 Series Thermal Analysis System 吹扫气氮气 升温速率10. 0°C /min 温度范围50-250°C 2. X-射线衍射谱 仪器型号D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线单色Cu-Ka射线(入=1.5418 A)
扫描方式e /2 e ，扫描范围:3-400
电压30KV电流50mA
实施例1 将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)_2， 5_ 二氢吡咯_2_酮 10. 0g (按专利CN1318541A所公开的方法制备而得)加入乙醇(150ml)中，加热回流溶 解，缓慢冷却析晶，继续析晶至室温，滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜， 得到结晶8. 86g，收率88.6X。所得样品中乙醇溶剂残留100卯m，毛细管法测熔点181. 0
182. 0°C ;该结晶样品的X-射线衍射谱见图l，为I型结晶。DSC谱见图2，有尖锐熔融吸 热峰183. 87°C。将样品在8(TC减压干燥4小时，该烘干样品的毛细管法测熔点181. 5
183. (TC， X-射线衍射谱图为I型结晶。DSC谱图有尖锐熔融吸热峰184. 11°C。
5
实施例2 将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)_2， 5_ 二氢吡咯_2_酮10.0g加入甲醇(150ml)中，加热回流溶解，缓慢冷却至35t:开始析晶，继续析晶至室温，滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶8. 3g，收率83X。所得样品甲醇溶剂残留200ppm，毛细管法测熔点181. 0 183. (TC ;该结晶样品的X-射线衍射谱的特征峰同图1，为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.(TC。然后将样品在8(TC减压干燥4小时，该烘干样品的毛细管法测熔点181. 5 183. (TC， X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184. 29°C。
实施例3 将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)_2， 5_ 二氢吡咯_2_酮10. 0g加入50X乙醇(200ml)中，加热回流溶解，缓慢冷却析晶，至65。C开始析出晶体，60°C大量析出晶体，继续析晶至室温，滤取析出的结晶。所得到的结晶在6(TC减压干燥过夜，得到结晶9. lg，收率91 % 。所得样品乙醇溶剂残留500ppm，含0. 45%水份，毛细管法测熔点181.0 1S2.(TC ;该结晶样品的X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184. 42°C。然后将样品在8(TC真空干燥4小时，该烘干样品的水份0. 20%，毛细管法测熔点181. 0 182. 5°C ， X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184. 60°C 。
实施例4 将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)_2， 5_ 二氢吡咯_2_酮10.0g加入异丙醇(150ml)中，加热回流溶解，缓慢冷却至56t:开始析晶，继续析晶至室温，滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶9.4g，收率94X。所得样品异丙醇溶剂残留1400卯m，毛细管法测熔点181.0 182.(TC;该结晶样品的X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰183.88t:。然后将样品在8(TC减压干燥4小时，该烘干样品毛细管法测熔点181. 0 182. (TC， X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184. 14°C。
实施例5 将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)_2， 5_ 二氢吡咯_2_酮10.0g加入丙酮(150ml)中，加热回流溶解，蒸出70ml丙酮后，缓慢冷却至3(TC开始析晶，继续析晶至室温，冰水浴冷却过夜。滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶7. 8g，收率78%。所得样品丙酮溶剂残留1600卯m，毛细管法测熔点181. 0 182. (TC ;该结晶样品的X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184. 11°C。然后将样品在8(TC减压干燥4小时，该烘干样品毛细管法测熔点181. 0 182. 5°C， X-射线衍射谱图为I型结晶，DSC谱图有尖锐熔融吸热峰184. 31°C。
实施例6 将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)_2， 5_ 二氢吡咯_2_酮10.0g加入乙腈(150ml)中，加热回流溶解，静置冷却至室温开始在底部析出晶体，冰水浴冷却过夜。滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶6. lg，收率61%。所得样品乙腈溶剂残留950卯m，毛细管法测熔点181.0 1S2.(TC ;该结晶样品的X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184. 40°C。然后将样品在8(TC减压干燥4小时，该烘干样品毛细管法测熔点181. 0 182. (TC， X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184. orc。
实施例7 将N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)_2， 5_ 二氢吡咯_2_酮 10.0g加入乙酸乙酯(150ml)中，加热回流溶解，静置冷却至6(TC开始析出晶体，冷至室温， 冰水浴冷却过夜。滤取析出的结晶。所得到的结晶在室温减压干燥过夜，得到结晶8.6g， 收率86%。所得样品乙酸乙酯溶剂残留1800卯m，毛细管法测熔点181. 0 182. 5°C ;该结 晶样品的X-射线衍射谱为I型结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184.5(TC。然后将样品在 8(TC减压干燥4小时，该烘干样品毛细管法测熔点180. 5 182. (TC，X-射线衍射谱为I型 结晶。DSC谱有尖锐熔融吸热峰184. 99°C 。
实施例8 将实施例1中所得N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)_2，5_ 二 氢吡咯_2-酮I型结晶和按专利CN1318541A所公开的方法制备而得的无定型产物(X-射 线衍射谱无明显特征峰，判断为无定型物)分别敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加 热(60°C )，高湿(RH90% )条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测 纯度见表1。表1.N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)_2， 5_ 二氢吡咯_2_酮
I型结晶和无定型产物的稳定性比较
批号晶型时间 (天)光照 4500Lux60 °C
20080409I型结晶099.72%99.72%99.72%
99.65%99.68%99.66%
1099.67%99,66%99.67%
20081108无定型099.00Q/o99.00%99.70%
598.31%98.48%99.62%
1098.07%98.33%99.58% 稳定性考察结果表明，N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4_甲磺酰基苯基)-2， 5-二氢吡咯-2-酮I型结晶在光照和加热和高湿条件下的稳定性良好，纯度无明显变化； 而无定型产物高湿条件下的纯度无明显变化；光照和加热条件下的稳定性有明显下降。
权利要求
一种N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在6.74(13.10)、9.22(9.58)、10.46、(8.45)、14.70(6.02)、15.52(5.70)、17.44(5.08)、19.12(4.64)、20.30(4.37)、21.88(4.06)、23.68(3.75)、25.22(3.53)和27.54(3.24)有特征峰。
2. 根据权利要求l所述的结晶，其特征在于所述结晶在差示扫描热分析中在184士rC 附近有单一熔融吸热峰。
3. —种制备如权利要求1或2所述的结晶的方法，所述方法包括下述步骤(1) 将任意晶型或无定型的^正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2， 5_ 二氢吡咯-2-酮固体加热溶解于适量的有机溶剂或该有机溶剂的水溶液中，放置析晶；(2) 过滤结晶并洗涤，干燥。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于在步骤(1)中将任意晶型或无定型的N-正 丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮固体在适量有机溶剂 或其水溶液中加热溶解后慢慢冷却析晶。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于在步骤(1)中将任意晶型或无定型的N-正 丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮固体在适量有机溶剂 中加热溶解，然后添加适量的水，冷却析晶。
6. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于在步骤(2)中于20 IO(TC干燥，优选 40 8(TC干燥。
7. 根据权利要求3-6任一项所述的方法，其特征在于在步骤(1)中所述的有机溶剂选 自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或乙酸乙酯，优选乙醇、异丙醇或丙酮，最优选乙醇。
8. 如权利要求1或2所述的结晶在制备抗菌药物中的用途。
9. 一种药物组合物，所述组合物含有如权利要求1或2所述的结晶以及药学上可接受 的载体。
10. 如权利要求9所述的药物组合物在制备抗菌药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶及其制备方法。该方法包括将任意晶型或无定型的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮固体用极性有机溶剂或者它们的水溶液结晶得到N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶。本发明所得到的N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮I型结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。
文档编号C07D207/38GK101774958SQ20091000304
公开日2010年7月14日 申请日期2009年1月13日 优先权日2009年1月13日
发明者刘全文, 孙飘扬, 陈永江 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司