高纯低色度吉非罗齐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种高纯度、代色度吉非罗齐药的制备方法，属于药物化学技术领域， 具体设及一种颜色纯白、液相归一含量在99.9% W上，色度在3.OW下的吉非罗齐的制备方 法，W便吉非罗齐长期保存时不会发红变色。
【背景技术】
[0002] 吉非罗齐(Gem門brozil)，化学名为2,2-二甲基-5-(2,5-二甲苯基氧基)-戊酸，英 文名为5-(2,5-dimethyIphenoxy)-2,2-dimethyIpentanoic acid，结构式如下：
[0003]
[0004] 吉非罗齐是氯贝下酸类血脂调节药，用于高脂血症，药效稳定，不良反应率低，安 全性高，可长期服用，并可防止动脉硬化，有助于减少屯、肌梗塞发病率。美国于1982年上市， 适用于严重IV或V型高脂蛋白血症、冠屯、病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者， 也适用于Hb型高脂蛋白血症、冠屯、病危险性大而饮食控制、减轻体重、其它血脂调节药物 治疗无效者。
[0005] 在吉非罗齐的合成方面，国内外已经有多种工艺路线报导，ES549470，ES549469, US3674836 ,US4665226 ,DEl925423 ,o;rganic process resea;rch&development(2013,17, 963-966)，CN101723823等文献报导了吉非罗齐的合成方法，可W概括为图I所示。
[0006] 上述制备方法基本归结为二条路线：
[0007] 1)二甲酪与漠氯丙烷或二漠丙烷酸化后，再连上下酸片段结构制备吉非罗齐。
[0008] 2)先制备面代戊酸及其衍生物片段，再与二甲酪片段对接合成吉非罗齐。
[0009] 但不管用哪种方法，都离不开2,5-二甲酪参与反应。目前国内外工业化比较成熟 的具体工艺如图2所示，但图1与图2所示的文献工艺中均未设及如何通过控制工艺过程中 2,5-二甲酪的残留来控制成品吉非罗齐的颜色和色度的稳定性。
[0010] 图2中：化合物1即为5-氯代-2，2-二甲基戊酸异下醋，化合物2即为2，5-二甲酪，化 合物3即为吉非罗齐异下醋。大部分化合物2W钢盐的形式溶于下层的水层;但由于2,5-二 甲酪与氨氧化钢在水中生成钢盐时会有个反应平衡，所W会有极少量的游离二甲酪存在、 残留、并萃取到上层有机层即吉非异下醋层。因此，由于吉非罗齐合成工艺中需要用到2,5-二甲酪，而2,5-二甲酪烙点只有75~77°C，沸点210~212°C，能升华，能与水蒸汽一同挥发， 具有烟熏的气味，同时兼具酪类物质易氧化的特征，因此工艺过程中运个化合物一旦有微 量残留到后续工段，就会易因光照、受热、与空气接触后缓慢氧化而致成品吉非罗齐产品发 红、变暗、有异味。制备吉非异下醋时，残余的2,5-二甲酪经高溫蒸馈工序更易变色并微量 残留到吉非罗齐中去，从而导致吉非罗齐不合格、长期胆存易变质等问题。
【发明内容】
[0011] 本发明要解决的技术问题是提供一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法。
[0012] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，包括 步骤1)的制备吉非异下醋粗品：2,5-二甲酪在碱水溶液中于四下基漠化锭的催化作用下、 于回流溫度下与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异下醋进行缩合反应;缩合反应的所得物分出的 有机层(位于上层)经碱液I洗涂，得吉非异下醋粗品；还包括W下步骤：
[0013] 2)、在吉非异下醋粗品中加入碱液n，直至所得体系的pH值为10.0~12(较佳为 10.0~10.5)，然后减压精馈，得吉非罗齐异下醋；
[0014] 3)、吉非罗齐异下醋经回流碱水解、调酸，得粗品：
[0015] 在步骤2)所得的吉非罗齐异下醋中加入碱，于水中在回流溫度下进行水解反应5 ~6小时;所述碱与步骤1)中的5-氯代-2,2-二甲基戊酸异下醋的摩尔比为3.5~4.0:1;
[0016] 所得的水解反应产物先减压回收生成的异下醇;然后进行萃取(利用石油酸），萃 取所得的水层用盐酸(浓盐酸）调pH=2.5~3,然后冷却至0~5°C (保溫0.5~1小时），析出 吉非罗齐粗品（淡黄色）；
[0017] 4)、粗品精制：
[0018] 在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液，升溫至回流并保溫0.5~1小时，冷却降溫（降溫 速率例如为1~2°C/分钟短0~5°C并保溫揽拌1.5~2.5小时(较佳为2小时），过滤，所得的 滤饼烘干，得高纯度、低色度的吉非罗齐（即，液相归一含量在99.9% W上，色度在3. OW 下)。
[0019] 作为本发明高纯、低色度吉非罗齐的制备方法的改进：
[0020] 步骤2)的碱液n中的碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸钟，优选碳酸钟。
[0021] 作为本发明高纯、低色度吉非罗齐的制备方法的进一步改进：
[0022] 所述步骤4)中，按照lg/1.5~2ml的料液比，在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液；
[0023] 所述醇水溶液是体积浓度为80~90 %的甲醇水溶液。
[0024] 作为本发明高纯、低色度吉非罗齐的制备方法的进一步改进：
[00巧]所述步骤1)为：
[0026] 2,5-二甲酪在碱水溶液中于四下基漠化锭的催化作用下与5-氯代-2,2-二甲基戊 酸异下醋进行于回流溫度下缩合反应8~12小时，所述2,5-二甲酪与5-氯代-2,2-二甲基戊 酸异下醋的摩尔比为1.05~1.1:1，所述碱与5-氯代-2,2-二甲基戊酸异下醋的摩尔比为： 3.5~4.0:1，所述四下基漠化锭与5-氯代-2,2-二甲基戊酸异下醋的重量比为:5%~6%;
[0027] 所得的反应液冷却至室溫后，静止分层，分出的上层为有机层;有机层经质量浓度 为10%的氨氧化钢溶液洗涂，得吉非异下醋粗品(作为缩合产物）。
[00%]在本发明中，浓盐酸是指质量分数为36%的盐酸。
[0029] 本发明的技术方案具体如下：
[0030] 将主原料2，5-二甲酪在碱水溶液中与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异下醋进行缩合反 应，分出有机层;通过电位滴定法得知二甲酪的酸碱平衡值在7.8-10.0之间，即pH值小于 7.別寸二甲酪在溶液中W游离的形式存在，当抑值大于10.0时则二甲酪完全W盐的形式存 在，因此本发明在在缩合反应后的有机层中加入适量的碱，精密调节体系的pH值在8-12,优 选10.0~12,更优选10.0-10.5,使残留在有机层的二甲酪W钢盐或钟盐的形式存在，运样 减压精馈吉非罗齐异下醋时就不会被蒸出来;但同时蒸馈前调抑值时的碱性也不能太强， W免高溫蒸馈过程中吉非异下醋部分水解而导致成品吉非罗齐收率低，比如抑在10.5时， 在减压蒸馈吉非异下醋巧小时，IOmmHg, 190°C )时就有2-5%的水解率，当pH值高于13时，同 样蒸馈溫度和时间下会有10-15%的吉非异下醋水解。蒸出的吉非罗齐异下醋再经回流碱 水解、调酸得粗品，粗品经醇溶液进一步精制得高纯度、低色度的吉非罗齐。
[0031] 本发明解决了现有技术存在的吉非罗齐药物因有0.0005-0.001%的2,5-二甲酪 的存在而导致颜色易变红，色度偏高，长期保存易变质等问题;采用本发明方法制备而得的 吉非罗齐为高纯度、低色度的吉非罗齐(即，液相归一含量在99.9% W上，色度在3. OW下）。 具体而言，采用本发明方法制得的吉非罗齐药物颜色纯白，色度较低，长期稳定性试验不变 色，不发红，便于生产、储存、运输，能彻底满足欧美日等高端市场对吉非罗齐的高品质要 求。
【附图说明】
[0032] 下面结合附图对本发明的【具体实施方式】作进一步详细说明。
[0033] 图1为现有的吉非罗齐的合成路线；
[0034] 图2为现有的吉非罗齐工业化合成工艺。
【具体实施方式】
[0035] 实施例1、一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，依次进行W下步骤：
[0036] 1)、在1000 ml反应瓶中，投入180ml水，182克5-氯代-2,2-二甲基戊酸异下醋 (0.82mol，2,5-二甲酪107克(0.87mol)，氨氧化钢130克（3.2mol)，四下基漠化锭10克，加热 升溫回流10小时。反应液冷却至室溫