专利名称：吉非罗齐的多晶型及其制备方法
吉非罗齐的多晶型及其制备方法
孜不领壤
本发明属于药物化学技术领域。涉及吉非罗齐的多晶型的制备方法，具体涉及吉非罗齐的晶型I及其制备方法。
背景技术：
吉非罗齐(Gemfibrozil)化学名为2， 2-二甲基-5-(2, 5-二甲苯基氧基)-戊酸，英文名为5-(2, 5-dimethylphenoxy)-2, 2-dimethylpentanoic acid,结构式如下
CH3
0
CH3
吉非罗齐是1982年在美国上市的降血脂新药，它克服了以往降血脂药安妥明对肝脏的严重毒副作用，保留了其有效作用，用于防止动脉硬化，有助于减少心肌梗塞的发病率，口服后胃肠道吸收良好，可长期服用，因此受到高血脂病人的欢迎.由于该药安全可靠，受到世界卫生组织(WHO)及美国药政部门(FDA)的认可，被编入美国药典，成为法定药物。
吉非罗齐的制备方法已有文献报道，专利EP0462066报道了一种吉非罗齐无定型的制备方法，但迄今为止尚无吉非罗齐其它晶型的报道。无定型吉非罗齐稳定性差，在正常保存条件下极易转型，需分散在髙聚物介质中保存。
中国专利200710008478.4公开了一种亚微米级的吉非罗齐粉体，采用反应结晶法，获得500-5um的粉体，溶解性好，但稳定性差。
发明内容
本发明针对现有技术存在的吉非罗齐无定型稳定性差，保存困难的问题，提供吉非罗齐的多晶型的制备方法，吉非罗齐用一定量醇、酮、酯、醚的溶剂溶解、结晶、过滤、千燥，获得了吉非罗齐晶型I，具有稳定性好，便于生产、运输和储存。
本发明提供的吉非罗晶型I ，其特征是该晶型的X射线衍射图谱，在2e(。， ±0.2)6. 32°，11.52°， 11.89°， 12.69°, 13.45°， 13.83。， 15.02°, 16.65°, 17.14°, 17.39°, 17.99°, 17.27°， 18.78,
319.13°, 19.79°, 21.95°, 23.27°, 24.23°， 25.12°, 26.92°， 34.94°处，显示出特征衍射峰；在溴化钾中的红外吸收光谱波数(cm—4为:1705， 1509， 1472， 1402， 1285， 1270， 1212, 1158， 1128,1047， 940， 802 cm"等。在差热分析曲线中在60. 8'C有吸热峰。
本发明提供的吉非罗晶型I的制备方法，是将吉非罗齐用一定量醇、酮、酯、醚的溶剂溶解、结晶、过滤、千燥，形成吉非罗齐晶型I ;制备步骤如下
(a) 将吉非罗齐加入到醇、酮、酯、石油醚、烷烃的1种或2种溶剂中，加热回流，搅拌溶解，形成吉非罗齐溶液；所述溶液中吉非罗齐的重量与溶剂的体积比为0.2 2;
(b) 将上述溶液在0~5 °C的冰水浴中结晶；
(c) 过滤分离得到固体，在4(TC下真空烘干8小时干燥，得吉非罗齐晶型I。
本发明所述的制备吉非罗齐晶型I的方法中，所用的醇是乙醇、丙醇、丙二醇、异丙醇、丁醇、丁二醇、异丁醇；优选的是乙醇、丙醇、异丙醇，更优选的是乙醇；所用的酮是丙酮、丁酮、甲基乙基酮，优选的是丙酮；所选用的酯是乙酸乙酯、甲酸乙酯，优选的是乙酸乙酯；所选项用的烷烃主要为环己垸、乙基环己垸。
本发明提供吉非罗齐的多晶型的制备方法，工艺简单，获得的吉非罗齐晶型I，具有稳定性好，便于生产、运输和储存，能满足作为制剂原料的一切要求等优点。试验表明，本发明制备获得的I晶型吉非罗齐，可在常温条件保存2年以上晶型基本不改变，药物含量不降低，完全符合药物的要求。
附图1是吉非罗齐多晶型I的X射线粉末衍射图谱(XRD);附图2是吉非罗齐多晶型I的红外光谱图(FTIR);附图3是吉非罗齐多晶型I的差热分析(DSC)图；具体实施方式
实施例h
将10g吉非罗齐加入到5mL丙酮和2mL环己烷组成的混合溶剂中，加热(约5CTC )回流、搅拌直至完全溶解，将此溶液转移至冰水浴(0 5°C)中结品，过滤分离得到固体，在4(TC下真空烘千8小时，得I晶型的吉非罗齐。实施例2:
将10g吉非罗齐加入到5mL石油醚中，加热(约5(TC)回流、搅拌直至完全溶解，0 5。C的冰水浴中结晶，过滤分离得到固体，在4(TC下真空烘千8小时，得I晶型的吉非罗齐。实施例3:将10g吉非罗齐加入到2mL乙醇和lOmL环己烷组成的混合溶剂中，加热(约5(TC)回流、搅拌直至完全溶解，0 5t:冰水浴中结晶，过滤分离得到固体，在4(TC下真空烘千8小时，得I晶型的吉非罗齐。
上述实施例1-3的吉非罗齐晶型I的X射线粉末衍射图谱(XRD)，见图1,吉非罗齐晶体的X射线衍射图谱在2 0 (°， ±0.2)6.32° ，11.52° ,11.89° ，12.69。 ，13.45。 ，13.83° ，15.02° ， 16.65° ， 17.14° ， 17.39° ， 17.99° ， 17.27° ， 18.78， 19.13° ， 19.79° ,21.95° ， 23.27° ， 24.23° ， 25.12° , 26.92° ， 34.94°处，显示出特征衍射峰。在溴化钾中的红外吸收光谱波数(cnf1)为1705， 1509， 1472, 1402， 1285， 1270， 1212， 1158，1128, 1047， 940， 802cm"等，见附图2。在差热分析曲线中在60. 8'C有吸热峰，见附图3。
权利要求
1、一种吉非罗齐吉非罗齐晶型I，其特征是该晶型的X射线衍射图谱，在2θ(°，±0.2)6.32°，11.52°，11.89°，12.69°，13.45°，13.83°，15.02°，16.65°，17.14°，17.39°，17.99°，17.27°，18.78，19.13°，19.79°，21.95°，23.27°，24.23°，25.12°，26.92°，34.94°处，显示出特征衍射峰；在溴化钾中的红外吸收光谱波数cm-1为1705，1509，1472，1402，1285，1270，1212，1158，1128，1047，940，802；在差热分析曲线中在60.8℃有吸热峰。
2、 权利要求1所述吉非罗齐晶型I的制备方法，其特征是将吉非罗齐用一定量醇、酮、酉旨、醚的溶剂溶解、结晶、过滤、干燥，形成吉非罗齐结晶FormI ;制备步骤如'F:(a)将吉非罗齐加入到醇、酮、酯、石油醚、烷烃的1种或2种溶剂中，加热回流，搅拌溶解，形成告非罗齐溶液；所述溶液中吉非罗齐的重量与溶剂的体积比为0.2 2;(b) 将J:.述溶液在0 5。C的冰水浴中结晶；(c) 过滤分离得到固体，在4(TC下真空烘千8小时干燥，得吉非罗齐结晶FormI 。
3、 根据权利要求1所述吉非罗齐晶型I的制备方法，其特征是所用的醇为乙醇、丙醇、丙二醇、异丙醇、丁醇、丁二醇、异丁醇的1种或2种。
4、 根据权利要求1所述吉非罗齐晶型I的制备方法，其特征是所用的酮是丙酮、丁酮或甲基乙基酮。
5、 根据权利要求1所述吉非罗齐晶型I的制备方法，其特征是所选用的酯是乙酸乙酯或甲酸乙酯。
6、 根据权利要求1所述吉非罗齐晶型I的制备方法，其特征是所选用垸烃为环己烷或乙基环己烷o
全文摘要
本发明涉及吉非罗齐的多晶型及其制备方法，是将吉非罗齐用一定量醇、酮、酯、醚的溶剂溶解，经结晶、过滤、干燥，形成吉非罗齐晶型I，该晶型的X射线衍射图谱，在2θ(°，±0.2)6.32°，11.52°，11.89°，12.69°，13.45°，13.83°，15.02°，16.65°，17.14°，17.39°，17.99°，17.27°，18.78，19.13°，19.79°，21.95°，23.27°，24.23°，25.12°，26.92°，34.94°处，显示出特征衍射峰；工艺简单、晶型具有稳定性好，便于生产、运输和储存，可在常温条件保存2年以上晶型基本不改变，药物含量不降低，完全符合药物的要求。
文档编号A61P3/00GK101555202SQ20081016202
公开日2009年10月14日 申请日期2008年11月13日 优先权日2008年11月13日
发明者晖 王, 胡秀荣, 赵金浩, 钱绍军 申请人:浙江精进药业有限公司