后，静止分层30分钟，分出的上层有机层用10% (质 量％)氨氧化钢溶液洗涂(约30ml*3次)后，即得缩合产物吉非异下醋粗品，备蒸馈。经液相 检巧U，2，5-二甲酪含量为0.021 %。
[0037] 备注说明：利用10%氨氧化钢溶液洗涂能尽量多的洗去有机层中残余的游离2,5-二甲酪。
[003引2)、将上述吉非异下醋粗品加入到500ml的圆底瓶中，再加入70% (质量％)的氨氧 化钢溶液，直至调节抑至8-8.5，升溫至内溫190°(：，减压蒸馈巧掉前沸，1-2111111化条件下收 集175-180°C的馈分）制得吉非罗齐异下醋蒸馈品，液相归一含量为99.5%，2,5-二甲酪液 相归一含量为0.0015%。
[0039] 3)、在上述吉非罗齐异下醋蒸馈品中，加入片碱120克（3mol)，水100克，升溫回流 水解，回流6小时，然后于0.0 SMPad压力下减压回收生成的异下醇。
[0040] 将水解的料液（即，减压回收异下醇后的料液)降溫至50°C，每次加入石油酸100mL 萃取1至2次，分出水层。水层用浓盐酸调抑=2.5-3，然后冰盐水冷却至0-5 °C保溫0.5小时， 析出淡黄色吉非罗齐粗品湿品约200克。
[0041 ] 4)、在上述粗品中加入350ml 90%的甲醇水溶液，升溫至回流(约65-70°C)并保溫 0.5小时，用冷却水m-2°C/分钟的速度缓慢冷却降溫至0-5°C并保溫揽拌2小时，过滤，30-35°C减压(20-40mmHg)烘干得180克吉非罗齐，收率88%，液相归一含量为99.86%，二甲酪 含量为0.0009%，色度3.7，其中液相和色度均按USP标准药典方法检测。
[0042] 实施例2-1、一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法：
[0043] 步骤1)同实施例的步骤1);
[0044] 2)、将上述吉非异下醋粗品加到500ml的圆底瓶中，再加入少量饱和碳酸钢溶液， 调节抑至10.0-10.5,升溫至内溫190度，减压蒸馈制得吉非罗齐异下醋蒸馈品，液相归一含 量为99.87 %，2，5-二甲酪含量为0.0004 %。
[0045] 步骤3)和步骤4)等同于实施例1的步骤3)和步骤4);最终得吉非罗齐182克，收率 89%，液相归一含量为99.93%，二甲酪含量为0.0001 %，色度1.6。
[0046] 实施例2-2~实施例2-4,将实施例2-1中的饱和碳酸钢溶液分别改成质量浓度为 70%的氨氧化钢溶液、质量浓度为70%的氨氧化钟溶液、饱和碳酸钟溶液；也均调节pH至 10.0-10.5,其余内容等同于实施例2-1，所得结果的对比如下表1所述。
[0047] 表 1 [004引
[0049] 实施例3、一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法：
[0050] 步骤1)同实施例的步骤1);
[0051] 2)、将上述吉非异下醋粗品加入到500ml的圆底瓶中，再加入少量饱和碳酸钟溶 液，调节pH至11.5-12.0,升溫至内溫190度，减压蒸馈制得吉非罗齐异下醋蒸馈品，液相归 一含量为99.89 %，二甲酪含量为0.0003 %。
[0052] 步骤3)和步骤4)等同于实施例1的步骤3)和步骤4);最终得吉非罗齐168克，收率 82%，液相归一含量为99.95%，二甲酪含量为未检出，色度1.4。
[0053] 实施例4-1、一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法：
[0054] 步骤1)同实施例的步骤1);
[0055] 2)、将上述吉非异下醋粗品加入到500ml的圆底瓶中，再滴加入70%氨氧化钟溶 液，调节pH至13-13.5,升溫至内溫190度，减压蒸馈制得吉非罗齐异下醋蒸馈品，液相归一 含量为99.53 %，二甲酪含量为0.0001 %。
[0056] 步骤3)和步骤4)等同于实施例1的步骤3)和步骤4);最终得吉非罗齐147克，收率 72 %，液相归一含量为99.88 %，2，5-二甲酪含量为未检出，色度1.8。
[0057] 实施例4-2、将实施例4-1步骤2)中的"70%氨氧化钟溶液"改成"饱和碳酸钟溶 液"，抑仍控制至13-13.5;其余等同于实施例4-1。
[005引最终得吉非罗齐168克，收率82%，液相归一含量为99.95%，二甲酪含量为未检 出，色度1.4。
[0059] 对比例1、取消实施例2-4的"再加入少量饱和碳酸钟溶液，调节pH至10.0-10.5"， 良P，直接将吉非异下醋粗品升溫至内溫190度，减压蒸馈。
[0060] 其余内容等同于实施例2-4,得吉非罗齐185克，收率90%，液相归一含量为 99.76%，2,5-二甲酪含量为0.016%，色度6.2。
[0061] 最后，还需要注意的是，W上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发 明不限于W上实施例，还可W有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容 直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
【主权项】
1. 高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，包括步骤1)的制备吉非异丁酯粗品：2,5-二甲酚 在碱水溶液中于四丁基溴化铵的催化作用下、于回流温度下与5-氯代_2,2_二甲基戊酸异 丁酯进行缩合反应;缩合反应的所得物分出的有机层经碱液I洗涤，得吉非异丁酯粗品；其 特征是还包括以下步骤： 2) 、在吉非异丁酯粗品中加入碱液Π ，直至所得体系的pH值为10.0~12,然后减压精 馏，得吉非罗齐异丁酯； 3) 、吉非罗齐异丁酯经回流碱水解、调酸，得粗品： 在步骤2)所得的吉非罗齐异丁酯中加入碱，于水中在回流温度下进行水解反应5~6小 时;所述碱与步骤1)中的5-氯代_2,2_二甲基戊酸异丁酯的摩尔比为3.5~4.0:1; 所得的水解反应产物先减压回收生成的异丁醇，然后进行萃取，萃取所得的水层用盐 酸调pH=2.5~3,然后冷却至0~5°C，析出吉非罗齐粗品； 4) 、粗品精制： 在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液，升温至回流并保温0.5~1小时，冷却降温至0~5°C 并保温搅拌1.5~2.5小时，过滤，所得的滤饼烘干，得高纯度、低色度的吉非罗齐。2. 根据权利要求1所述的高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，其特征是： 步骤2)的碱液Π 中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。3. 根据权利要求1或2所述的高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，其特征是： 所述步骤4)中，按照lg/1.5~2ml的料液比，在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液； 所述醇水溶液是体积浓度为80~90 %的甲醇水溶液。4. 根据权利要求1或2所述的高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，其特征是： 所述步骤2)中，调节体系的pH值为10.0~10.5。5. 根据权利要求1或2所述的高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，其特征是： 所述步骤1)为： 2,5_二甲酚在碱水溶液中于四丁基溴化铵的催化作用下与5-氯代_2,2_二甲基戊酸异 丁酯于回流温度下进行缩合反应8~12小时，所述2,5_二甲酚与5-氯代_2,2_二甲基戊酸异 丁酯的摩尔比为1.05~1.1:1，所述碱与5-氯代_2,2_二甲基戊酸异丁酯的摩尔比为:3.5~ 4.0:1，所述四丁基溴化铵与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯的重量比为:5 %~6 % ; 所得的反应液冷却至室温后，静止分层，分出的上层为有机层；有机层经质量浓度为 10 %的氢氧化钠溶液洗涤，得吉非异丁酯粗品。
【专利摘要】本发明公开了一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，包括步骤1)、的制备吉非异丁酯粗品；还包括以下步骤：2)、在吉非异丁酯粗品中加入碱液Ⅱ，直至所得体系的pH值为10.0～12，然后减压精馏，得吉非罗齐异丁酯；3)、吉非罗齐异丁酯经回流碱水解、调酸，得吉非罗齐粗品；4)、粗品精制：在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液，升温至回流并保温0.5～1小时，冷却降温至0～5℃并保温搅拌1.5～2.5小时，过滤，所得的滤饼烘干，得高纯度、低色度的吉非罗齐。
【IPC分类】C07C67/31, C07C27/02, C07C69/712, C07C59/68
【公开号】CN105669368
【申请号】CN201610018652
【发明人】赵金浩, 王晖
【申请人】浙江精进药业有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年1月12日